Les problèmes cardiaques entraînent une perturbation de l’activité des gènes dans le centre de la mémoire du cerveau, d’où le développement d’un déclin cognitif. Des chercheurs du Centre allemand des maladies neurodégénératives (DZNE), de la médecine universitaire de Göttingen (UMG) et du Centre allemand de recherche cardiovasculaire (DZHK) sont parvenus à cette conclusion sur la base d’études en laboratoire. Ils estiment avoir ainsi trouvé une cause possible de l’augmentation du risque de démence chez les personnes souffrant de problèmes cardiaques. Chez la souris, un médicament influençant l’activité des gènes a atténué les déficiences mentales. Les spécialistes impliqués voient dans ces résultats des points de départ possibles pour des thérapies.
Rien qu’en Allemagne, environ quatre millions de personnes sont touchées par ce que l’on appelle l’insuffisance cardiaque : Leur muscle cardiaque est trop faible pour pomper suffisamment de sang dans le corps et est donc pathologiquement hypertrophié. La forme physique et la qualité de vie en pâtissent. En outre, les personnes concernées ont un risque accru de développer une démence. “Les personnes souffrant de problèmes cardiaques, et notamment d’insuffisance cardiaque, peuvent présenter des déficits cognitifs notables et un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer. Les raisons possibles sont, entre autres, la diminution de l’apport sanguin au cerveau et les troubles de l’hippocampe, qui est le centre de contrôle de la mémoire”, explique André Fischer, chef de groupe de recherche sur le site DZNE de Göttingen et professeur à la clinique de psychiatrie et de psychothérapie de l’UMG. “Il manque cependant des thérapies pour traiter efficacement les déficits cognitifs chez les personnes souffrant de problèmes cardiaques. En effet, on ne sait absolument pas quels dysfonctionnements sont en fait déclenchés dans les cellules nerveuses. Il n’existait jusqu’à présent aucune donnée à ce sujet”.
Cellules stressées
Une équipe dirigée par le professeur André Fischer et le professeur Karl Toischer, de la clinique de cardiologie et de pneumologie de l’UMG et du site du DZHK à Göttingen, présente pour la première fois des résultats à ce sujet. Les chercheurs ont observé chez la souris que l’activité des gènes dans l’hippocampe se développait à la suite de problèmes cardiaques. “Dans les tests de mémoire, les souris souffrant d’insuffisance cardiaque ont obtenu des résultats nettement moins bons que leurs congénères en bonne santé”, explique Fischer. Nous avons ensuite étudié les cellules nerveuses de l’hippocampe. Chez les souris atteintes d’insuffisance cardiaque, nous avons constaté une augmentation des signaux de stress dans les cellules nerveuses et une modification de l’activité des gènes”.
Enroulements serrés
Le patrimoine génétique d’une souris – et de l’homme – comprend environ 20 000 gènes chacun. Cependant, dans chaque cellule, seule une partie est active, pour ainsi dire allumée. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un simple état de marche ou d’arrêt : l’activité peut être plus ou moins forte. Cela dépend notamment de l’étroitesse de l’enroulement de l’ADN – cette molécule filiforme qui porte l’information génétique – et donc de l’accessibilité des gènes qui s’y trouvent. Chez la souris comme chez l’homme, l’ADN mesure plus d’un mètre de long dans les deux cas. Mais dans une cellule, la molécule est tellement comprimée qu’elle tient dans un noyau. “Les gènes ne peuvent être actifs que s’ils sont accessibles à la machinerie de la cellule. Pour cela, l’ADN doit être enroulé de manière plus lâche aux endroits appropriés. Un peu comme une pelote de fil dont des boucles dépassent”, explique Fischer. Chez les souris souffrant de problèmes cardiaques, l’ADN des cellules nerveuses était plus étroitement enroulé que chez leurs congénères sains, selon les résultats de l’étude actuelle. Divers gènes importants pour le fonctionnement de l’hippocampe étaient donc moins actifs que chez les animaux sains.
Un médicament améliore la mémoire
Les scientifiques ont identifié des modifications chimiques au niveau des histones comme étant à l’origine de l’enroulement serré. Ce sont des protéines spéciales : elles agissent en quelque sorte comme des bobines de fil autour desquelles l’ADN s’enroule. Le groupe de travail de Fischer s’intéresse depuis longtemps aux histones et autres acteurs qui influencent l’activité des gènes – dans le jargon, on les appelle “mécanismes épigénétiques”. Dans ce contexte, les chercheurs étudient également des substances actives et ont pu montrer dans des études précédentes que le médicament anticancéreux “Vorinostat” pouvait atténuer les problèmes de mémoire génétiques et liés à l’âge chez la souris. Dans le cadre d’une étude clinique menée par le DZNE, le vorinostat est désormais étudié pour le traitement des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont administré cette substance à des souris souffrant d’insuffisance cardiaque. Conclusion : la capacité de pompage du cœur n’a pas changé de manière significative, mais la mémoire s’est améliorée. “Il a été démontré que le vorinostat agit sur les histones et donc sur l’activité des gènes. Notre étude donne ainsi les premières indications sur les processus moléculaires qui contribuent aux troubles cognitifs dans les problèmes cardiaques et elle indique des pistes possibles pour le traitement”, commente Fischer à propos des résultats. “Le fait est que nous ne comprenons pas encore pourquoi l’insuffisance cardiaque perturbe l’activité des gènes dans l’hippocampe. Quel est le rôle du manque d’apport sanguin au cerveau ? Le cœur malade libère-t-il des substances qui agissent sur les histones ? C’est ce que nous voulons étudier chez des patients souffrant de problèmes cardiaques. Comme pour notre étude actuelle, à laquelle ont collaboré des spécialistes des neurosciences et de la recherche cardiaque, nous souhaitons aborder ces questions de manière interdisciplinaire”.
Publication originale :
L’expression génétique épigénétique lie la défaillance cardiaque à l’altération de la mémoire, Rezaul Islam et al., EMBO Molecular Medicine (2021), URL : https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201911900
