Existera-t-il bientôt un comprimé à prendre une fois par jour qui rendra la chimiothérapie superflue dans le cas d’hémopathies malignes telles que la leucémie myéloïde aiguë ? C’est la question à laquelle tente de répondre une étude de phase I actuellement en cours, présentée au congrès de l’ASH à San Francisco (et précédemment au congrès de l’EHA à Milan). Les résultats préliminaires sont porteurs d’espoir.
La substance active qui fait bouger les choses dans le domaine des hémopathies malignes porte le nom d’AG-221. Il s’agit du premier représentant d’une nouvelle classe de médicaments : les inhibiteurs sélectifs réversibles oraux de la mutation IDH2. Des mutations dans les enzymes métaboliques isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1/IDH2) ont été identifiées dans un large éventail de tumeurs solides et d’hémopathies malignes :
- Les mutations IDH2 sont présentes chez environ 9 à 13% des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et chez 3 à 6% des patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD).
- Les mutations IDH1 sont présentes chez environ 6 à 10 % des patients atteints de LAM et chez 3 % des patients atteints de SMD.
Ces mutations entraînent une accumulation de l’oncométabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG), qui a lui-même un effet cancérogène. Lors du congrès de l’ASH, de nouvelles données issues de l’étude de phase I en cours ont été présentées et laissent espérer qu’une approche non cytotoxique pourrait un jour rendre possible un traitement sans chimiothérapie de la LAM, par exemple.
Quelle est la dose correcte pour la phase II ?
Ont été inclus les patients atteints d’une hémopathie maligne et présentant une mutation IDH2 confirmée (LMA ou SMD non traités, réfractaires ou récidivants). Ils ont reçu le nouvel inhibiteur une ou deux fois par jour en cycles mensuels (28 jours). Comme il s’agissait également de trouver la dose maximale tolérable (DMT), on a commencé dans la première cohorte avec 2× 30 mg/j et augmenté progressivement le régime de dose. Depuis le début de l’étude en septembre 2013, la substance active a été administrée à 73 patients au total – dont ceux qui prenaient le médicament une ou deux fois par jour, parfois à des doses cumulées allant jusqu’à 300 mg/jour. Quatre cohortes d’expansion ont été recrutées jusqu’en octobre 2014 (1× 100 mg/j). Il s’agit de trouver la dose adéquate pour une étude de phase II ultérieure. L’escalade des doses se poursuit.
Les 73 patients avaient un âge médian de 67 ans et la grande majorité d’entre eux souffraient d’une LAM récidivante ou réfractaire (55 personnes). La répartition par sexe était équilibrée. La plupart des patients avaient un statut de performance ECOG de 1 (limitation à l’effort physique, marche possible, travail physique léger), ce qui signifie qu’ils étaient relativement en bonne santé. Aucun patient n’avait un statut ECOG supérieur à 2 (capable de marcher, de prendre soin de lui-même mais pas de travailler, capable de se lever pendant plus de 50% du temps d’éveil).
Des examens de la moelle osseuse ont été effectués aux jours 15, 29 et 57, puis tous les 56 jours. Il s’agissait principalement de la sécurité et de la détermination de la dose pour les études ultérieures. L’activité clinique ainsi que la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du 2-HG ont été étudiées secondairement, les données d’efficacité devant être interprétées comme provisoires.
Bonne tolérance
Ce qui est encourageant : La tolérance est systématiquement bonne et le MDT n’a pas encore été atteint. Les effets secondaires de grade 1 et 2 étaient les plus fréquents, notamment les nausées, la fièvre, la diarrhée et la fatigue (tous associés à la maladie plutôt qu’au traitement). Une hypoxie de grade 5 (2× 100 mg/d) s’est produite, mais elle n’était pas liée à la médication. Sur les onze décès, neuf étaient indépendants du traitement et dans deux cas seulement (une fois sepsis/hypoxie, une fois flutter auriculaire), on ne pouvait exclure la possibilité qu’ils soient liés à la substance active. Sur un total de 13 patients, 21 effets secondaires graves, potentiellement liés aux médicaments, ont été observés, dont des leucocytoses, des coagulopathies intravasculaires disséminées et un syndrome de lyse tumorale. Selon les auteurs, la leucocytose sévère doit être particulièrement surveillée.
En ce qui concerne la pharmacocinétique/dynamique, les analyses effectuées jusqu’à présent ont montré une bonne absorption de l’AG-221 pour les doses de 2× 30- 75 mg/d ou 1× 100 mg/d. L’absorption de l’AG-221 n’a pas été observée pour les doses de 2× 30- 75 mg/d ou 1× 100 mg/d. L’accumulation était élevée après plusieurs doses et la demi-vie moyenne dans le plasma était de >40 heures. Sur le plan pharmacodynamique, on a constaté une suppression persistante, parfois supérieure à 90%, de la 2-HG, en particulier chez les patients porteurs d’une mutation IDH2-R140. Cela favorise à son tour la différenciation des blastes, ce qui les transforme en cellules sanguines matures fonctionnelles. Les modèles précliniques avaient déjà mis en évidence une approche totalement nouvelle dans le traitement de la LAM.
Réponse globale de 56
L’efficacité a également pu être testée chez 45 des 73 patients recrutés. Six d’entre eux ont eu une réponse complète, dix une réponse partielle. Quatre ont répondu complètement dans la mesure de la moelle osseuse (<5% de blastes), mais n’ont pas récupéré sur le plan hématologique. Quatre ont présenté une réponse complète sans récupération plaquettaire complète (“complete response, incomplete platelet recovery”, CRp), un une réponse complète sans récupération hématologique (“complete response, incomplete hematologic recovery”, CRi). Le taux de réponse global calculé sur cette base était de 56% (25 patients sur 45, IC 95% 40-70%) – un résultat très impressionnant selon les auteurs dans cette population difficile à traiter. La meilleure réponse a été obtenue dans le groupe recevant une dose quotidienne cumulée de 100 mg. C’est aussi la raison pour laquelle les quatre cohortes d’expansion ont été recrutées à cette dose. La maladie de 17 patients était stable, seuls deux d’entre eux ont connu une progression.
Un état d’esprit enthousiaste
En raison des résultats prometteurs, les auteurs considèrent cet inhibiteur comme une future option thérapeutique possible pour les hémopathies malignes avancées. La réponse est très bonne et semble durable : plus de huit mois dans la période d’étude observée et toujours soutenue au moment de la présentation. “C’est impressionnant et cela donne de l’espoir”, a déclaré le directeur de l’étude, Eytan M. Stein, MD, New York. Certains patients hospitalisés au début sont même rentrés chez eux et poursuivent leurs activités normales.
D’autres experts présents au congrès de l’ASH étaient d’accord avec cette opinion, les résultats étant effectivement excellents en termes de réponse et de sécurité. Mais il a également été souligné qu’il fallait maintenant attendre les phases suivantes de l’étude et ne pas se laisser aveugler par l’enthousiasme actuel.
Source : 56e réunion annuelle de l’ASH, 6-9 décembre 2014, San Francisco
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015 ; 3(2) : 26-28
