L’ozanimod, récemment approuvé, est un nouveau traitement puissant pour les adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEPR). Le modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) par voie orale a montré une bonne efficacité et un profil d’innocuité comparable à celui de l’interféron β1a dans deux études multicentriques randomisées de phase 3 portant sur plus de 2600 participants au total [1,2]. Une grande étude de suivi, dans laquelle près de 85% des patients ont pu être inclus, continue de fournir des résultats cohérents [3].
L’ozanimod est une nouvelle molécule qui, comme le fingolimod, déjà largement utilisé dans le traitement de la SEP, agit sur le récepteur de la sphingosine 1 des lymphocytes et empêche les cellules de quitter les ganglions lymphatiques. Il en résulte une baisse du nombre de lymphocytes dans le sang et donc une diminution de l’auto-immunité. On connaît 5 sous-types de récepteurs S1P, chacun ayant une distribution caractéristique et des effets physiologiques différents (Fig. 1). Les récepteurs de type 1 sont particulièrement importants pour la migration des lymphocytes dans la circulation sanguine et donc pour le mécanisme d’action primaire des modulateurs des récepteurs S1P. Contrairement aux modulateurs des récepteurs S1P utilisés jusqu’à présent, l’ozanimod se lie de manière sélective aux sous-types 1 et 5 des récepteurs S1P avec une grande affinité. Ce dernier est principalement exprimé dans le cerveau et pourrait être un facteur important pour la survie des oligodendrocytes et donc la formation de la gaine de myéline dans le système nerveux central [1].
Deux études de phase III achevées
L’efficacité et la sécurité de l’ozanimod ont été examinées dans deux études multicentriques contrôlées et randomisées menées en parallèle. Alors que l’étude SUNBEAM [1] a été menée pendant au moins 12 mois dans 152 centres de 20 pays et a compté 1346 participants, 1313 patients ont participé à l’étude RADIANCE [2] (tableau 1). Elle s’est déroulée sur 24 mois dans 147 sites répartis dans 21 pays. L’étude a porté sur des patients âgés de 18 à 55 ans atteints de SEP récurrente-rémittente. Les deux groupes de recherche ont comparé l’efficacité de l’ozanimod à deux doses, 1 mg et 0,5 mg par jour, à celle de l’interféron β1a intramusculaire et ont conclu que les patients traités par l’ozanimod subissaient significativement moins de poussées (1 mg de chlorhydrate d’ozanimod correspond à la dose homologuée de 0,92 mg). Le critère d’évaluation primaire était la fréquence des poussées, mesurée par l’ARR (annualised relapse rate). Cependant, d’autres variables telles que les nouvelles L.sion T2 ou la diminution du volume cérébral ont également été étudiées et ont montré une meilleure évolution avec le traitement par l’ozanimod. Le médicament était plus efficace à la dose élevée dans les deux études. Pour la première fois dans une étude de phase III sur la sclérose en plaques, les deux groupes de recherche ont démontré, indépendamment l’un de l’autre, que le traitement médicamenteux ralentissait la diminution du volume cérébral [1,2]. Cela pourrait être dû à la capacité de l’ozanimod d’influencer de manière significative les changements structurels causés par la sclérose en plaques. Ces modifications structurelles sont étroitement liées à la progression de la maladie et au déclin des capacités cognitives. Ainsi, au-delà de la réduction de la fréquence des poussées, une influence positive sur la cognition et donc sur la qualité de vie des patients atteints de RRMS a été démontrée [3,6]. En ce qui concerne les effets indésirables, les études SUNBEAM et RADIANCE dressent un tableau cohérent. L’ozanimod a été bien toléré et, par rapport à l’interféron β1a, l’incidence des événements indésirables liés au traitement (EI) ayant entraîné l’arrêt du traitement a été plus faible sous traitement par la nouvelle molécule. Les effets secondaires les plus fréquents ont été la rhinopharyngite, les céphalées, les infections des voies respiratoires supérieures, l’augmentation des ALT et l’hypertension. Les craintes que les effets cardiaques connus des traitements modulateurs du récepteur S1P soient plus prononcés avec le nouveau médicament ont été réfutées par les deux équipes de recherche [1,2]. Il n’y a pas eu de cas de blocages AV sévères ou de bradycardies cliniquement significatives. Les infections étaient à peu près aussi fréquentes dans tous les groupes de patients et il n’y a pas eu d’infections opportunistes graves.
Comparaison avec d’autres modulateurs du récepteur S1P
Une comparaison directe avec des médicaments alternatifs de la même classe de médicaments n’a pas encore été effectuée, mais Elyse Swallow et al. a publié dans le Journal of Comparative Effectiveness Research une comparaison indirecte avec le fingolimod, un modulateur du récepteur S1P [4]*. L’ozanimod s’est avéré supérieur à l’autre médicament de la même classe de substances, en particulier dans le domaine des effets indésirables.
* Il n’existe pas de comparaison directe des substances actives.
Le risque d’effets secondaires cardiaques, mais aussi d’autres effets indésirables tels que des augmentations de l’enzyme hépatique, semblait être plus faible sous traitement par l’ozanimod. En ce qui concerne la fréquence des poussées, les auteurs n’ont pas constaté de différence entre les deux traitements. Une étude clinique comparant directement différents modulateurs du récepteur S1P reste à faire. Si le profil de risque avantageux de la nouvelle molécule peut être prouvé, il s’agira d’une avancée significative dans la prise en charge des patients atteints de SEPR.
Musique d’avenir : The future is now
Même après l’approbation, la recherche sur la nouvelle substance active ne suffit pas. L’étude de suivi DAYBREAK [3] est actuellement en cours afin de recueillir des données à long terme sur l’efficacité et la sécurité (figure 2). Sur les plus de 2600 participants initiaux aux études SUNBEAM et RADIANCE, 2257 patients ont pu être inclus. Les critères d’exclusion de l’étude open label étaient des problèmes cardiaques spécifiques tels qu’un infarctus du myocarde récent ou un allongement de l’intervalle QT, un diabète de type 1, un diabète de type 2 non contrôlé et un rythme cardiaque au repos inférieur à 55/minute. Des informations sont collectées et analysées en continu sous traitement d’ozanimod 1 mg par jour. Par exemple, il a été démontré que la fréquence des poussées diminuait significativement après le passage d’un traitement par interféron β1a à l’ozanimod et que le succès clinique persistait même après l’arrêt des protocoles initiaux SUNBEAM et RADIANCE. La rhinopharyngite est restée l’effet secondaire le plus fréquent et aucun cas de bloc AV de haut niveau ou de bradycardie cliniquement significative n’a été rapporté à ce jour après la première administration. D’après les données actuelles, cette nouvelle molécule suscite de l’espoir pour l’avenir du traitement de la SEP. L’affinement des cibles connues et, par conséquent, la précision des traitements existants pourraient contribuer à une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette maladie très répandue, et notamment du rôle du récepteur S1P.
Littérature :
