Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (AR) sont utilisés dans le traitement des patients diabétiques depuis 2005. Leur introduction a constitué une étape importante pour les personnes concernées, car les GLP-1-RA présentent le grand avantage de réduire le poids* et de présenter un faible risque d’hypoglycémie intrinsèque. De même, les effets cardioprotecteurs en font une arme précieuse contre le diabète sucré. Bientôt, une application orale sera également possible pour la première fois.
Il existe désormais différentes classes de substances dans le traitement antidiabétique pour chaque facteur physiopathologique. Cela permet de choisir l’antidiabétique le plus adapté à certaines pathologies supplémentaires. Par exemple, si un patient a déjà subi un infarctus du myocarde ou présente un profil de risque élevé pour celui-ci, ou s’il présente éventuellement des lésions d’organes terminaux, cela influe sur le choix du traitement antidiabétique. De plus, les combinaisons de médicaments permettent d’exploiter les effets synergiques, par exemple en associant les agonistes des récepteurs du GLP-1 à l’insuline. Les effets synergiques de cette combinaison incluent
- Réduction de l’HbA1c
- Réduction de poids
- Dose d’insuline plus faible
- risque d’hypoglycémie plus faible
Le GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) est un “touche-à-tout”, comme l’a expliqué le Dr Stefan Fischli de l’hôpital cantonal de Lucerne : il ne s’agit pas seulement d’une hormone hypoglycémiante, elle entraîne également une sécrétion d’insuline. Celle-ci est typiquement glucodépendante, c’est-à-dire que l’insuline n’est sécrétée que lorsque le taux de glucose est élevé. S’il est profond, cela ne se produit pas. “Et c’est bien sûr l’un des grands avantages des agonistes des récepteurs du GLP-1 : vous n’avez pas à craindre les hypoglycémies et vous n’avez pas à éduquer spécialement les patients, par exemple en ce qui concerne la conduite automobile et le trafic routier”. Parmi les autres avantages, citons la réduction de la sécrétion de glucagon et la stimulation de la synthèse d’insuline (Fig. 1). De même, un GLP-1-RA peut être administré en cas d’insuffisance rénale avancée (DFG <30 ml/min).
Il existe aujourd’hui un grand nombre de préparations à base de GLP-1 sur le marché. Le conseil du Dr Fischli à ses collègues : considérer les préparations du point de vue de leur demi-vie. Il existe des préparations à administration quotidienne (exénatide, liraglutide, lixisenatide) et hebdomadaire (exénatide LAR, dulaglutide, semaglutide). Le mécanisme d’action diffère également quelque peu en fonction de la demi-vie. “Vous pouvez retenir ceci : Plus la demi-vie est courte, plus la vidange gastrique est inhibée et plus les glycémies postprandiales sont affectées”. Les préparations hebdomadaires ont naturellement une demi-vie nettement plus longue, toutes ces préparations entraînent une baisse accrue de la glycémie à jeun, mais n’influencent pas autant les valeurs postprandiales. De même, certaines préparations peuvent être associées à l’insuline : L’exénatide, le liraglutide, le lixisenatide et le sémaglutide sont des combinaisons officiellement autorisées conformément à la LS.
Comparaison avec d’autres antidiabétiques
Pour le choix de l’antidiabétique, les lignes directrices recommandent de se baser sur les maladies concomitantes des patients et, de plus en plus, sur les bénéfices supplémentaires. En l’absence de contre-indications, la metformine reste la substance de base. Cependant, si le patient présente un risque cardiovasculaire élevé ou une maladie CV déjà établie, il est conseillé d’utiliser un agoniste des récepteurs du GLP-1 avec bénéfice CV supplémentaire (liraglutide, semaglutide, dulaglutide) ou un inhibiteur du SGLT2 correspondant (empagliflozine, canagliflozine). Si le patient souffre d’insuffisance cardiaque ou de néphropathie, un inhibiteur du SGLT2 est indiqué (empagliflozine, dapagliflozine, canagliflozine). En l’absence de tels facteurs de risque, le traitement peut se concentrer sur la prévention de l’hypoglycémie (inhibiteurs de la DDP-4, inhibiteurs du SGLT2, GLP-1-RA) ou sur la perte de poids* (GLP-1-RA, inhibiteurs du SGLT2) (tableau 1).
* Les GLP-1-RA ne sont pas indiqués pour la perte de poids lorsqu’ils sont utilisés comme antidiabétiques.
Parmi les différentes possibilités de traitement antidiabétique, il est important de garder à l’esprit ce que l’on peut obtenir avec un traitement. Ainsi, une comparaison des différentes options (fig. 2) montre que l’insuline, qui est l’antidiabétique le plus puissant, permet certes de contrôler pratiquement tous les diabètes, mais au prix d’une forte prise de poids. En revanche, un GLP-1-RA présente une réduction plus faible mais néanmoins très correcte de l’HbA1c et a en outre un effet de réduction du poids du côté positif. La sulfonylurée, tout comme la metformine, a une réduction convaincante de l’HbA1c, mais est à nouveau associée à une prise de poids et à un risque accru d’hypoglycémie. En principe, explique le Dr Fischli, toutes ces substances peuvent être combinées entre elles, à l’exception des agonistes des récepteurs du GLP-1 et des inhibiteurs du DDP-4. D’une part, cette combinaison n’est pas autorisée, mais d’autre part, elle n’a pas de sens du point de vue physiopathologique. Pour l’instant, la combinaison GLP-1-RA et inhibiteur de SGLT2 n’est pas encore remboursée.
Le GLP-1 par voie orale va arriver
La nouveauté annoncée pour l’automne 2020 est l’introduction du premier agoniste du récepteur GLP-1 par voie orale. Le principe de fonctionnement : le semaglutide est enveloppé d’un agent de renforcement de l’absorption (SNAC). Ce SNAC provoque localement une augmentation du pH au niveau de la muqueuse gastrique, de sorte qu’il n’est pas dégradé. Cette augmentation implique également une meilleure solubilité afin que le sémaglutide puisse être absorbé par la muqueuse gastrique. Dans ce cas, seul environ 1% du sémaglutide est absorbé, ce qui nécessite une dose initiale plus élevée. Mais on obtient ainsi les mêmes taux sériques que lors de l’application par injection. Les patients qui ne peuvent en aucun cas envisager de s’injecter régulièrement ont ainsi la possibilité de bénéficier des avantages de ce traitement grâce à l’agoniste des récepteurs du GLP-1 administré par voie orale. La préparation doit être prise quotidiennement, avec de l’eau, à jeun, à 30 minutes de la prochaine prise alimentaire. Similaire à la prise d’hormones thyroïdiennes, comme l’a expliqué le Dr Fischli.
Source : Forum pour la formation médicale continue/WebUp “Un vent de fraîcheur souffle sur la nouvelle décennie : progrès dans le traitement du diabète de type 2 grâce aux agonistes des récepteurs du GLP-1”, 16.07.2020 ; www.fomf.ch/webup/diabetes-mellitus-typ-2-fokus-16-07-20
Littérature :
- Baggio LL, Drucker DJ : Biologie des incrétines : GLP-1 et GIP. Gastroenterology 2007 ; 132 : 2131-2157 ; doi : 10.1053/j.gastro.2007.03.054.
- Adapté de Nathan : Diabetes Care 2009 ; Kendall : Am J Med 2009 ; Madsbad : Expert Rev Endocrinol Metab 2009 ; Richter : Cochrane Database 2009 ; Inzucchi : Diabetes Care 2015 ; Aroda : Clin Ther 2012 ; Meneghini : JCEM 2011 ; Vasilakou et al. : Ann Int Med 2013.
HAUSARZT PRAXIS 2020 ; 15(8) : 21-22 (publié le 16.8.20, ahead of print)
