L’étude SOLO-1 était l’un des sujets “chauds” de l’ESMO de cette année. Une amélioration de 70% de la PFS avec une bonne tolérance et une efficacité qui ne se limite pas aux récidives plaident en faveur d’une innovation pertinente dans le traitement du cancer de l’ovaire avancé.
Mais reprenons depuis le début : l’olaparib est un inhibiteur de PARP (poly-[ADP-Ribose]-polymérases 1, 2 et 3). Les enzymes PARP sont nécessaires pour réparer les cassures simple brin de l’ADN. Si cette voie de réparation est bloquée d’une certaine manière, à savoir par l’action de l’olaparib, des cassures double brin se produisent dans les cellules de réplication qui, en présence simultanée de mutations pathogènes telles que BRCA1/2, ne peuvent pas non plus être réparées et activent des mécanismes alternatifs susceptibles de provoquer des erreurs. L’absence de réparation dans l’ADN conduit finalement, sur plusieurs tours de réplication, à une instabilité insoutenable du génome avec mort des cellules tumorales (qui sont plus exposées aux dommages de l’ADN que les cellules normales). Sous forme de comprimés pelliculés Lynparza®, le principe actif est autorisé en Suisse en monothérapie pour le traitement d’entretien des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire séreux de haut grade, avancé et récidivant, sensible au platine, à la suite d’une chimiothérapie à base de platine (en présence d’une rémission complète ou partielle).
SOLO-1
La question à laquelle SOLO-1 devait répondre en phase III était la suivante : L’olaparib est-il également efficace dans la maintenance des cancers avancés nouvellement diagnostiqués (et donc pas seulement en situation de récidive) ? Est-il judicieux et indiqué d’utiliser la nouvelle substance active de manière standard chez certaines patientes dès la fin d’une chimiothérapie de première ligne à base de platine réussie et non pas seulement en cas de récidive de la maladie ?
On pourrait faire court et dire que oui, c’est le cas – du moins chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA. 391 de ces patientes présentant une mutation (principalement germinale) soit dans BRCA1, -2, soit dans les deux, avec une maladie séreuse ou endométrioïde avancée “de haut grade” nouvellement diagnostiquée et ayant subi avec succès une chimiothérapie à base de platine (réponse partielle ou complète) ont été randomisées pour l’étude. Comme dans d’autres études, les patientes atteintes d’un cancer des trompes de Fallope et d’un cancer du péritoine faisaient partie de l’échantillon en raison de la similitude dans la formation de la tumeur et du comportement tumorobiologique commun. Après un suivi médian de plus de trois ans, plus de la moitié du groupe recevant l’olaparib était encore en vie et sans progression (60,4%), contre moins de la moitié dans le groupe placebo (26,9%) (HR 0,3, IC à 95% 0,23-0,41 ; p<0,001). La différence de survie médiane sans progression entre le placebo et l’olaparib était d’environ trois ans selon l’analyse de sensibilité. Le tableau 1 présente quelques autres résultats de l’étude. La PFS2 est particulièrement pertinente et a également été améliorée de manière significative par l’olaparib. Concrètement, cela signifie que : Le délai avant une nouvelle progression ou un décès après un traitement ultérieur a également été prolongé. On ne peut donc pas s’attendre à un effet négatif de l’olaparib précoce sur les lignes de traitement suivantes.
Les deux bras de comparaison étaient bien équilibrés au moment de la ligne de base, environ 80% des patients avaient présenté une réponse complète à la chimiothérapie et le statut de performance ECOG était bon. La plupart avaient subi une chirurgie, environ 60% une chirurgie upfront (dont plus de 70% sans maladie macroscopique résiduelle), environ 30% une chirurgie cytoréductrice d’intervalle (dont plus de 80% sans maladie macroscopique résiduelle). Les auteurs ont souligné lors du congrès qu’il s’agissait d’un groupe qui avait relativement de grandes chances d’être “guéri” par la seule thérapie de première ligne. Il est donc probable que l’obstacle à un résultat significatif ait été relativement élevé.
Le cancer de l’ovaire
Le cancer de l’ovaire est le cinquième cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes européennes, la plupart d’entre elles ayant entre 55 et 64 ans à ce moment-là. Environ 16% des types de cancer de l’ovaire les plus courants présentent une mutation BRCA.
Comme la détection aux premiers stades est un défi, environ trois quarts des femmes diagnostiquées ont déjà des formes avancées. La chimiothérapie (après une opération) peut intervenir dans la croissance de la tumeur et la ralentir ou la stopper – mais elle empêche rarement la réapparition de la maladie à long terme. Bien que le traitement standard soit effectué dans une intention curative, peu de patientes dont la maladie avancée vient d’être diagnostiquée ont la perspective d’une telle guérison. Après trois ans, plus de 70% des tumeurs traitées récidivent. A partir de ce moment, la maladie est aujourd’hui généralement considérée comme incurable. C’est pourquoi le taux de survie à long terme (bien qu’en augmentation) reste faible, avec un peu plus de 20% au stade III cinq ans après le diagnostic et 5% au stade IV.
Guérison ?
L’échantillon de SOLO-1 est constitué de femmes atteintes d’une maladie avancée. Ce tableau est fréquent dans la pratique clinique quotidienne. L’objectif est de protéger ces patientes le mieux possible et le plus longtemps possible contre les conséquences d’une récidive (précoce). Cette étude semble marquer un grand pas en avant dans la pratique, du moins pour les personnes atteintes de tumeurs mutées BRCA. Une nouvelle norme est dans les starting-blocks. Pour la première fois, il s’agit de cancers nouvellement diagnostiqués et non de récidives, où, outre l’olaparib, d’autres inhibiteurs de la PARP ont fait des progrès ces dernières années – en partie en fonction de la mutation BRCA, en partie indépendamment – et ont été autorisés en Europe (en cas de récidives survenant au moins six mois après l’arrêt du traitement par platine).
La mortalité, considérée comme l’une des plus élevées par rapport aux autres cancers féminins, pourrait être massivement réduite, c’est-à-dire le décès retardé, par l’utilisation plus précoce de l’inhibiteur de la PARP. Enfin, dans SOLO-1, près des deux tiers des femmes étaient en vie et sans progression à trois ans et toujours une bonne moitié à quatre ans (contre 11% sous placebo). Dans ce contexte, il est pertinent de noter que le traitement de l’étude a été arrêté au bout de deux ans en l’absence d’évidence de la maladie. En cas de réponse partielle (stable), elle pouvait être poursuivie, et en cas de progression, elle était également arrêtée. Des suivis à long terme permettront de déterminer la durée de l’effet. Il est certain que les courbes de Kaplan-Meier sont restées largement inchangées (elles ne se sont donc pas rapprochées) après deux ans et donc après l’arrêt du traitement.
Les espoirs sont donc grands. Certains experts n’hésitent pas à prononcer le mot “guérison” à titre d’essai (ce qui, dans le cas du cancer, peut toutefois être défini de différentes manières et est surtout déclaré en fonction d’une certaine durée de survie). La substance active augmente-t-elle réellement le nombre de patientes guéries, et quel est ce pourcentage à long terme ? Est-ce qu’à l’avenir, ce ne sont pas seulement 20% des femmes à un stade avancé qui sont encore en vie cinq ans après le diagnostic, mais (nettement) plus ? Pour l’instant, il est impossible de le prédire avec certitude.
Il faut donc attendre – y compris jusqu’à ce que les données sur la survie globale soient “mûres”, c’est-à-dire que le nombre de cas soit suffisamment élevé. Cela pourrait prendre un certain temps, comme le souhaitent les patientes (étant donné que la PFS médiane n’a pas encore été atteinte). Actuellement, la maturité des données OS est de 21%.
Une conclusion peut d’ores et déjà être tirée : Les tests génétiques précoces, à savoir au moment du diagnostic, deviennent de plus en plus importants et pourraient poser certains problèmes logistiques dans certaines régions.
Les questions qui restent en suspens sont de savoir comment les autres inhibiteurs de PARP se comporteront sur le terrain, si les patientes sans mutation BRCA en bénéficieront également, et si le maintien d’une combinaison d’olaparib et de bévacizumab pourrait apporter d’autres avantages. Sur ce dernier sujet, l’étude PAOLA-1 est en cours et les résultats sont attendus en 2019.
Bonne tolérance
Les résultats sont d’autant plus pertinents que le traitement a été généralement bien toléré. Cela se reflète notamment dans la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) inchangée depuis le début de l’étude sous olaparib (tab. 1). Pour le reste, les effets secondaires correspondaient au profil de sécurité connu, étaient généralement de faible intensité, bien contrôlables et ont conduit relativement rarement à l’arrêt du traitement (environ 12%). L’anémie et la neutropénie étaient les plus pertinentes, avec respectivement 22% et 9% de grade 3 ou plus.
L’étude a été publiée dans le prestigieux New England Journal of Medicine en même temps que sa présentation au congrès [1].
Source : ESMO, 19-23 octobre 2018, Munich
Littérature :
- Moore K, et al. : Maintenance de l’olaparib chez les patientes atteintes d’un cancer avancé de l’ovaire nouvellement diagnostiqué. NEJM 2018 Octobre 21. DOI : 10.1056/NEJMoa1810858 [Epub ahead of print].
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2018 ; 6(6) ; publié le 25.10.2018 (ahead of print)
