Dans les maladies autosomiques récessives comme la mucoviscidose, on est confronté à la transmission de deux gènes mutés. On pensait auparavant que des niveaux d’expression de CFTR* de 50% étaient suffisants pour maintenir la santé. Cependant, certaines études ont suggéré que même les porteurs d’un seul gène muté ont déjà un risque accru de développer des manifestations de la maladie.
* Régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
Cependant, ces études se sont concentrées sur des aspects individuels et ont porté sur un nombre relativement faible de sujets, sans contrôles, et n’ont pas comparé le risque entre les personnes atteintes de mucoviscidose et celles qui en sont atteintes. Une équipe dirigée par le Dr Aaron C. Miller, épidémiologiste américain du College of Public Health de l’Université de l’Iowa, vient de réaliser une grande étude de cohorte rétrospective basée sur la population, dans laquelle 19 802 porteurs d’un gène CFTR muté ont été inclus. Chaque porteur a été comparé à cinq témoins appariés (n=99’010). Pour la cohorte de la mucoviscidose, ils ont identifié 23 557 patients atteints de mucoviscidose, qui ont été rattachés à une cohorte sans mucoviscidose de 117 762 sujets (tableau 1).
L’objectif de l’étude était de déterminer si les personnes atteintes de mucoviscidose étaient exposées à un risque accru de développer un certain nombre de symptômes ou de maladies associés à la mucoviscidose. L’étude a porté sur la prévalence des maladies fréquemment associées à la mucoviscidose dans les grandes populations de porteurs de mucoviscidose. De même, le risque pour chaque maladie a été comparé entre les porteurs de mucoviscidose et les patients atteints de cette maladie. Les 59 maladies associées à la mucoviscidose étaient plus fréquentes chez les porteurs de mucoviscidose par rapport aux témoins, avec un risque significativement plus élevé pour 57 d’entre elles (p<0,05). Cela ne concernait pas seulement des pathologies dont l’association avec les porteurs de mucoviscidose était déjà connue auparavant, comme par ex. pancréatite, l’infertilité masculine ou la bronchiectasie, mais aussi des maladies pour lesquelles une association n’avait pas encore été rapportée, comme le diabète de type 1 (OR 1,49 ; 95% IC 1,40-1,59), la constipation (OR 1,32 ; 95% IC 1,24-1,41), la cholélithiase (OR 1,14 ; 95% IC 1,04-1,25), les troubles de l’alimentation infantile (OR 2,78 ; 95% IC 2,28-3,41) et la petite taille (OR 2,41 ; 95% IC 1,60-3,64). Plus la probabilité relative d’une maladie donnée chez les patients atteints de mucoviscidose augmentait, plus la probabilité relative correspondante pour les porteurs augmentait également (p<0,001).
La figure 1 montre la corrélation en OR logarithmiques naturels estimés dans toutes les conditions entre les porteurs de mucoviscidose et les patients atteints de mucoviscidose, classés selon les OR parmi les patients atteints de mucoviscidose. En général, plus la probabilité relative d’une maladie donnée augmente pour les patients atteints de mucoviscidose, plus les probabilités relatives correspondantes augmentent pour les porteurs de mucoviscidose. Le coefficient de corrélation de Pearson entre les log-OR naturels dans le support CF et les cohortes CF était de 0,67 (p<0,001). Tant les porteurs de mucoviscidose que les patients atteints de mucoviscidose présentaient significativement plus souvent que les témoins plusieurs symptômes associés à la mucoviscidose et touchant différents systèmes d’organes. De même, tant chez les porteurs de mucoviscidose que chez les patients atteints de cette maladie, les OR ont eu tendance à augmenter avec le nombre de maladies et de systèmes d’organes touchés par la mucoviscidose.
Les résultats suggèrent que les porteurs de mucoviscidose sont exposés à un risque accru de développer une variété de maladies liées à la mucoviscidose à travers plusieurs systèmes d’organes, écrivent les auteurs. Ce risque a été observé dans une cohorte de porteurs de mucoviscidose identifiés par des tests génétiques et dans une cohorte secondaire de mères d’enfants atteints de mucoviscidose avant que l’enfant ne soit né avec la maladie. Les porteurs de mucoviscidose présentaient un phénotype similaire, bien qu’atténué, par rapport aux personnes atteintes de mucoviscidose. Les porteurs de mucoviscidose souffraient plus souvent que les témoins de plusieurs maladies liées à la mucoviscidose. Pris ensemble, les résultats de l’étude, selon Miller et al., remettent en question l’hypothèse selon laquelle les niveaux d’expression de CFTR associés à l’état de porteur de mucoviscidose sont suffisants pour protéger complètement les sujets contre les états liés à la mucoviscidose.
Pas d’inquiétude à avoir malgré des OR élevés
Néanmoins, malgré l’importance relative des OR, les chercheurs ne voient pas de raison de s’inquiéter outre mesure. Pour ce faire, ils soulignent la différence entre le risque relatif et le risque absolu. Dans le cas d’une maladie telle que la pancréatite chronique, par exemple, le risque relatif pour les porteurs est très élevé (OR 6,76 ; IC à 95% 4,87-9,39), mais le risque absolu même pour les porteurs de mucoviscidose était faible dans leur échantillon (0,429 pour 100). Pour cette raison, la grande majorité des personnes atteintes de mucoviscidose ne développeront jamais de pancréatite.
De plus en plus de porteurs de mucoviscidose sont identifiés. Selon les auteurs de l’étude, le fait de savoir que les porteurs sont exposés à un risque plus élevé de maladies liées à la mucoviscidose peut aider les médecins et les patients à choisir des approches de dépistage et de prévention plus efficaces : Ainsi, le fait de savoir que l’on est porteur de la mucoviscidose pourrait motiver et contribuer à éviter d’autres facteurs de risque de maladie, comme la consommation excessive d’alcool.
En outre, l’identification de patients atteints de maladies telles que la pancréatite, qui sont également porteurs de la mucoviscidose, pourrait un jour avoir un impact sur le traitement. Les médicaments récents développés pour traiter la mucoviscidose en corrigeant les défauts de la fonction CFTR peuvent augmenter le transport de Cl– et HCO3-. Par exemple, l’ivacaftor, un potentialisateur de CFTR, augmente la probabilité de CFTR sauvage et son action sur l’allèle non mutant pourrait suffire à atténuer ou à prévenir le phénotype observé chez les porteurs de mucoviscidose.
Le hic de l’étude, comme le soulignent Miller et al. même limite, est le nombre relativement faible de porteurs de mucoviscidose qui ont pu être identifiés. Et les porteurs qui ont été identifiés étaient principalement jeunes, ce qui a limité les possibilités d’étudier le risque de pathologies plus fréquentes dans les populations plus âgées (p. ex. ostéoporose, cirrhose). De plus, les données ne permettent pas d’identifier des mutations spécifiques du CFTR et il est possible que les résultats ne soient pas généralisables à tous les porteurs de mucoviscidose. (Cependant, la plupart des porteurs de mucoviscidose présentent la mutation F508del). En outre, les données dont disposaient les chercheurs ne permettaient pas d’analyser directement les facteurs démographiques (par exemple la race) et les résultats de l’étude américaine pourraient ne pas être applicables à d’autres groupes de population, car tous les sujets étaient couverts par une assurance maladie.
Néanmoins, les auteurs pensent que l’identification des porteurs de mucoviscidose peut aider à prévenir, diagnostiquer et traiter plusieurs maladies courantes et inhabituelles. Avec un dépistage génétique plus poussé, elle estime qu’il pourrait être possible d’appliquer une approche similaire aux personnes porteuses d’autres maladies génétiques récessives.
Littérature :
- Miller AC, et al : Proc Natl Acad Sci USA 2020 ; 117 : 1621-1627.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2020 ; 2(2) : 18-20
