Approcci terapeutici innovativi per l’IBD

L’anno scorso, l’inibitore dell’integrina o inibitore della migrazione leucocitaria vedolizumab è stato approvato in Svizzera per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. Inoltre, sono arrivati sul mercato i biosimilari di infliximab. Inoltre, è stato approvato anche un preparato di budesonide attivo per via topica per la colite ulcerosa. Per la colite ulcerosa, probabilmente sarà approvato l’inibitore della chinasi JAK tofacitinib, che è disponibile come farmaco orale. Per la malattia di Crohn, si prevede l’approvazione dell’anticorpo anti-IL23 ustekinumab. Questi nuovi preparati devono essere incorporati negli algoritmi terapeutici. È importante conoscere le loro caratteristiche per poter offrire ai pazienti una terapia ottimale.

Per molti anni, abbiamo avuto a disposizione una serie di terapie standard per la malattia infiammatoria intestinale. Nella colite ulcerosa, questi includevano preparati a base di acido 5-aminosalicilico, steroidi, immunosoppressori e anticorpi anti-TNF. Nella malattia di Crohn, si trattava di steroidi topici, steroidi sistemici, immunosoppressori come l’azatioprina e il metotrexato, e anche inibitori del TNF. L’anno scorso, in Svizzera sono stati approvati altri preparati per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, e l’anno prossimo ne sono previsti altri. Queste terapie innovative dovrebbero trovare presto applicazione nella pratica,
perché possono migliorare la vita dei pazienti con IBD.

Budesonide MMX nella colite ulcerosa

La budesonide è un preparato steroideo attivo a livello topico che ha un effetto di primo passaggio del 90% nel fegato. Ciò significa che, sebbene la budesonide agisca localmente nella mucosa intestinale come un preparato steroideo, non ha praticamente alcun effetto collaterale sistemico, grazie al maggiore effetto di primo passaggio.
Finora sono stati disponibili due preparati a base di budesonide, Budenfalk® ed Entokort®, per il trattamento della malattia di Crohn. Le compresse corrispondenti hanno rilasciato la budesonide principalmente nell’ileo terminale e nel colon ascendente. Inoltre, per la colite ulcerosa e, ove appropriato, per il Crohn del colon sinistro, la budesonide era disponibile come clisteri e schiume per la terapia rettale.

Nel 2016, è stato approvato un preparato MMX a base di budesonide (Cortiment®). La formulazione MMX consente il rilascio di budesonide in tutto il colon. Quindi ora è possibile utilizzare un preparato orale a base di budesonide per la pancolite ulcerosa o per la colite ulcerosa sinistra. Gli studi corrispondenti hanno mostrato un effetto chiaramente positivo rispetto al placebo [1–3]. Nei suddetti studi pivotal, la remissione clinica ed endoscopica è stata osservata in un numero di pazienti da 2,4 a 3,9 volte superiore a quelli trattati con budesonide MMX rispetto al placebo (CORE I e CORE II, rispettivamente). Inoltre, non sono stati osservati effetti collaterali clinicamente rilevanti per un periodo di 8 settimane. In tutti i casi di colite ulcerosa di grado lieve o moderato, budesonide MMX dovrebbe quindi essere considerata come opzione terapeutica prima dell’uso di steroidi sistemici.

Inibitori della migrazione leucocitaria (vedolizumab, Entyvio) nella malattia di Crohn e nella colite

Nel marzo 2016, Entyvio® (vedolizumab) è stato approvato per il trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn. Vedolizumab è un anticorpo che ha come bersaglio una molecola di adesione sui linfociti attivati. La β7-integrina o la α4/β7-integrina si lega alla MadCAM, che è espressa solo sulle cellule endoteliali vascolari dell’intestino. Questo rende il vedolizumab un inibitore della migrazione dei leucociti specifico per l’intestino. Come previsto, gli studi clinici hanno mostrato solo bassi tassi di effetti collaterali [4,5]. Ha anche mostrato tassi di risposta e di remissione incoraggianti, significativamente migliori rispetto al placebo, sia per la colite ulcerosa che per la malattia di Crohn [4,5].

Negli studi clinici, è stato scelto un endpoint per la terapia di induzione dopo 6 settimane. Tuttavia, sembra che sia molto presto per vedolizumab. I leucociti nella mucosa non sono inibiti nella loro funzione. Continuano a produrre citochine e messaggeri pro-infiammatori e quindi continuano a contribuire all’infiammazione. Vedolizumab non è quindi un immunosoppressore. Impedisce solo ai linfociti riattivati di migrare nella mucosa intestinale. Le cellule immunitarie già attivate continueranno a guidare la risposta immunitaria. Poiché vivono in media circa 100 giorni, si può prevedere un successo terapeutico del vedolizumab dopo 6-12 settimane.

In effetti, diversi studi oltre a quello pivotale, ad esempio Sands et al, hanno dimostrato che dopo 10 settimane c’è un effetto significativamente migliore di vedolizumab rispetto all’intervallo di 6 settimane [6]. Quindi è necessario avere un po’ di pazienza quando si inizia la terapia con vedolizumab. Se necessario, il vedolizumab deve essere associato alla terapia steroidea per l’induzione della remissione. I dati dell’esperienza reale in Germania e in Francia suggeriscono che si può ottenere un effetto positivo in oltre il 70% dei pazienti [7,8]. La guarigione della mucosa può essere raggiunta dopo qualche tempo in quasi la metà dei pazienti.

Si sta quindi discutendo se il vedolizumab non debba essere utilizzato come biologico di prima linea nella colite ulcerosa, poiché i tassi di remissione e quindi l’efficacia sono simili a quelli degli inibitori del TNF, ma si registrano meno effetti collaterali. In particolare, poiché non viene indotta l’immunosoppressione, le infezioni sono significativamente meno numerose. Tuttavia, bisogna considerare che il vedolizumab è piuttosto inadatto in presenza di manifestazioni extraintestinali come il pioderma gangraenosum, l’eritema nodoso o l’artrite delle piccole articolazioni. Essendo specifico per l’intestino, il vedolizumab non risolve le manifestazioni articolari. In futuro, si può prevedere che altri inibitori dell’integrina saranno approvati in Europa e in Svizzera. Tuttavia, ci vorrà del tempo prima che ciò accada.

Inibitori della chinasi JAK nella colite ulcerosa

Per l’inibitore della Janus chinasi tofacitinib sono disponibili dati positivi di uno studio di fase II sulla colite ulcerosa [9]. Una risposta clinica è stata osservata dopo 8 settimane nel 32%, 48%, 61% e 78% dei pazienti con una dose di 0,5 mg (p=0,39), 3 mg (p=0,55), 10 mg (p=0,10) e 15 mg (p<0,001) rispetto al placebo (42%) [9]. La remissione clinica (definita come punteggio Mayo <2, senza subscore >1) a 8 settimane è stata osservata nel 13%, 33%, 48% e 41% dei pazienti alle dosi 0,5 mg (p=0,76 ), 3 mg (p=0,01), 10 mg (p<0,001) e 15 mg (p<0,001), rispettivamente, rispetto al placebo (10%). Come effetto collaterale, è stato osservato soprattutto un aumento dose-dipendente del colesterolo HDL. Nel frattempo, è stato completato con successo anche uno studio di fase III che dimostra un effetto significativo per tofacitinib.

Pertanto, si prevede che sarà disponibile come farmaco orale per i pazienti in Europa e in Svizzera nel prossimo futuro. L’efficacia di tofacitinib nella colite ulcerosa sembra incoraggiante. La particolarità è che, come detto, può essere assunto anche come farmaco orale. Il tofacitinib (Xeljanz®) è già stato approvato in Svizzera per l’artrite reumatoide ed esiste un’esperienza pratica positiva. Il tasso di effetti collaterali sembra essere basso. Potrebbe essere possibile introdurre tofacitinib prima o al posto dell’azatioprina nel trattamento della colite ulcerosa. L’effetto sembra essere più rapido rispetto all’immunosoppressore azatioprina, l’immunosoppressione è meno pronunciata e si osservano meno infezioni. L’approvazione di tofacitinib è possibile per il 2017. Altri inibitori della chinasi JAK sono in fase di sviluppo clinico.

Ustekinumab (Stelara®) per la malattia di Crohn

Un effetto positivo di ustekinumab per la malattia di Crohn era già stato dimostrato nel 2008 [10]. Tuttavia, ci sono voluti molti anni prima che uno studio di fase III potesse dimostrare un effetto chiaramente significativo per ustekinumab nel trattamento della malattia di Crohn [11, 12]. Stelara® induce principalmente la remissione nella malattia di Crohn quando viene inizialmente somministrato per via endovenosa. Gli studi precedenti prevedevano l’applicazione sottocutanea, ma questa ha ancora un effetto terapeutico insufficiente nella fase di induzione. Negli studi attuali, Stelara® è stato utilizzato per via endovenosa a una concentrazione di 6 mg/kg di peso corporeo. Questo dosaggio era di gran lunga superiore a quello sottocutaneo degli studi precedenti. Il mantenimento della remissione è stato effettuato con 130 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane. La terapia di mantenimento con ustekinumab ha determinato tassi di remissione clinica significativamente più elevati (41,7% contro 27,4%, p=0,03) e risposta clinica (69,4% contro 42,5%, p<0,001) dopo 22 settimane rispetto al placebo. Infezioni gravi si sono verificate in 7 pazienti (6 pazienti con ustekinumab) durante l’induzione e in 11 pazienti durante il mantenimento della remissione (4 pazienti con ustekinumab). Stelara® non sembra quindi avere un effetto immunosoppressivo molto forte.

Le prime esperienze in reumatologia sono positive e indicano che può essere utilizzato bene. Inizialmente, sembrava che i pazienti con malattia di Crohn che avevano precedentemente fallito la terapia anti-TNF avrebbero risposto a ustekinumab. Nel frattempo, i risultati suggeriscono che la risposta a Stelara® è indipendente dal fatto che sia già stata somministrata una terapia anti-TNF.

Ustekinumab neutralizza una subunità delle citochine IL-23 e IL-12, ciascuna delle quali è composta da due proteine. Inizialmente, si pensava che l’antagonismo contro l’IL12 fosse il vero meccanismo funzionale. Si può ora ipotizzare che la neutralizzazione dell’IL23 contribuisca essenzialmente alle funzioni antinfiammatorie. Altri anticorpi contro un’altra subunità dell’interleuchina 23 (p19) sono in fase di sperimentazione clinica presso l’azienda. Si può presumere che ustekinumab non rimarrà l’unica sostanza della famiglia degli inibitori dell’IL23 ad essere approvata per la malattia di Crohn ed eventualmente per la colite ulcerosa.

Lecitina per la colite ulcerosa

Un altro approccio terapeutico innovativo è la somministrazione di lecitina per la colite ulcerosa. La fosfatidilcolina (o lecitina) è una sostanza della classe dei fosfolipidi e un componente naturale del muco intestinale. Viene rilasciata nel lume intestinale nella parte inferiore dell’intestino tenue e supporta la funzione barriera dello strato di muco sulla parete intestinale, in modo che pochi componenti batterici e tossine possano raggiungere la superficie della mucosa [13]. Forma uno strato protettivo sulla membrana mucosa, per così dire. Nei pazienti con colite ulcerosa, la concentrazione di questa fosfatidilcolina protettiva nello strato di muco del colon è ridotta fino al 70% [14]. Un primo studio multicentrico ha dimostrato un effetto positivo della lecitina nella colite ulcerosa refrattaria al 5-ASA da lieve a moderata [15]. Attualmente, un trial di registrazione sta cercando di confermare i risultati positivi.

Letteratura:

1. Rubin DT, et al: La schiuma di budesonide ha un profilo di sicurezza favorevole per indurre la remissione nella proctite ulcerosa da lieve a moderata o nella proctosigmoidite. Dig Dis Sci 2015; 60(11): 3408-17.
2. Travis SP, et al: Budesonide MMX una volta al giorno nella colite ulcerosa attiva, da lieve a moderata: risultati dello studio randomizzato CORE II. Gut 2014; 63(3): 433-41.
3. Sandborn WJ, et al: Le compresse a rilascio prolungato di budesonide MMX(R) una volta al giorno inducono la remissione nei pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderata: risultati dello studio CORE I. Gastroenterologia 2012; 143(5): 1218-26 e1-2.
4. Sandborn WJ, et al: Vedolizumab come terapia di induzione e di mantenimento per la malattia di Crohn. N Engl J Med 2013; 369(8): 711-21.
5. Feagan BG, et al: Vedolizumab come terapia di induzione e di mantenimento per la colite ulcerosa. N Engl J Med 2013; 369(8): 699-710.
6. Sands BE, et al: Effetti della terapia di induzione con vedolizumab per i pazienti con malattia di Crohn in cui il trattamento con antagonista del fattore di necrosi tumorale è fallito. Gastroenterologia 2014; 147(3): 618-627 e3.
7. Stallmach A, et al: Vedolizumab offre un beneficio clinico a 1 anno nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale attiva – uno studio osservazionale prospettico multicentrico. Aliment Pharmacol Ther, 2016.
8. Amiot A, et al: Efficacia e sicurezza della terapia di induzione con Vedolizumab per i pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016.
9. Sandborn WJ, et al: Tofacitinib, un inibitore orale della Janus chinasi, nella colite ulcerosa attiva. N Engl J Med 2012; 367(7): 616-24.
10. Sandborn WJ, et al: Uno studio randomizzato di ustekinumab, un anticorpo monoclonale umano interleuchina-12/23, nei pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave. Gastroenterologia 2008; 135(4): 1130-41.
11. Sandborn WJ, et al: O-001 Uno studio di Fase3 multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di Ustekinumab, un IL-12/23P40 mAB umano, nella malattia di Crohn di grado moderato refrattaria agli anti-TFNalfa: UNITI-1. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 Suppl 1: S1.
12. Sandborn WJ, et al: Terapia di induzione e di mantenimento con Ustekinumab nella malattia di Crohn refrattaria. N Engl J Med 2012; 367(16): 1519-28.
13. Stremmel W, et al.: Fosfatidilcolina (lecitina) e strato mucoso: prove di efficacia terapeutica nella colite ulcerosa? Dig Dis 2010; 28(3): 490-6.
14. Ehehalt R, et al.: Fosfatidilcolina e lisofosfatidilcolina nel muco intestinale dei pazienti con colite ulcerosa. Un approccio quantitativo con la spettrometria di massa nanoElectrospray-tandem. Scand J Gastroenterol 2004; 39(8): 737-42.
15. Karner M, et al: Primo studio multicentrico di fosfatidilcolina a rilascio modificato “LT-02” nella colite ulcerosa: uno studio randomizzato, controllato con placebo in corsi refrattari alla mesalazina. Am J Gastroenterol 2014; 109(7): 1041-51.

PRATICA GP 2016; 11(11): 12-15