Gli inibitori orali della Janus chinasi (JAKi) stanno ampliando il panorama terapeutico delle malattie reumatoidi infiammatorie da diversi anni. Nell’intervista che segue, il Prof. Dr. med. Gerd Burmester spiega cosa significa per la gestione di queste malattie e quali sono i punti da considerare in merito all’efficacia e alla sicurezza di JAKi. 

   Prof. Dr. med. Gerd Burmester, Berlino

1. quali progressi nella gestione delle malattie reumatoidi infiammatorie ha visto durante la sua carriera medica? Quali sono state le tre innovazioni più importanti per lei?

La risposta a questa domanda è relativamente facile se si considerano le innovazioni nella terapia.

A mio parere, ci sono tre pietre miliari: in primo luogo, lo sviluppo del metotrexato (MTX) o l’uso del MTX in reumatologia. La pietra miliare successiva è stata lo sviluppo dei biologici, con particolare attenzione agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNFi) e, per il trattamento dell’artrite reumatoide (RA), agli inibitori del recettore IL-6, ma anche agli inibitori della co-stimolazione o alla terapia diretta alle cellule B. Come terza pietra miliare, vedo lo sviluppo degli inibitori della Janus chinasi (JAKi), che possono funzionare anche quando, ad esempio, i biologici hanno fallito. I JAKi hanno un ottimo spettro di efficacia e in alcuni casi hanno dimostrato di essere migliori dei biologici conosciuti in studi clinici controllati.

2. La classe JAKi è l’ultima novità nel panorama terapeutico dell’AR. Come si valuta il profilo di sicurezza di questi farmaci? 

I dati sull’uso a lungo termine di JAKi sono molto ampi. Quindi, ci sono già risultati di studi controllati di estensione a lungo termine, ci sono grandi studi di registro dagli Stati Uniti e anche studi di registro iniziali dall’Europa, che mostrano un profilo di sicurezza molto buono per JAKi, che corrisponde approssimativamente ai profili di sicurezza noti dei biologici.

Tutte le JAKi sono accompagnate da un chiaro segnale di herpes zoster. Tuttavia, sono ottimista sul fatto che possiamo ridurre significativamente il rischio di herpes zoster con una vaccinazione adeguata. Inoltre, le JAKi mostrano un segnale di aumento dei livelli di creatinchinasi (CK). Tuttavia, di solito non sono rilevanti dal punto di vista clinico.

I dati appena descritti sono integrati dai risultati relativamente recenti dello Studio di Sorveglianza ORAL, randomizzato, prospettico e controllato. In questo studio, non è stata dimostrata la non inferiorità di JAKi tofacitinib rispetto al TNFi nei pazienti RA con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo. Inoltre, le incidenze di tumori maligni e di eventi cardiovascolari sono state numericamente superiori con tofacitinib rispetto al TNFi, cosa che non è stata osservata in altri studi su JAKi. Nell’interpretare i risultati dello studio di sorveglianza ORAL, bisogna considerare che è stata inclusa una popolazione di pazienti altamente selezionati e gravemente malati. La situazione complessiva dello studio non suggerisce un aumento del rischio di eventi cardiovascolari o maligni con JAKi rispetto al TNFi. In generale, bisogna sempre valutare il profilo di rischio individuale di un paziente quando si decide una terapia.

3. come affronterebbe i possibili problemi di sicurezza del paziente quando prende in considerazione il trattamento con JAKi?

Il processo decisionale condiviso è un punto molto importante. Oggi i pazienti non chiedono principalmente l’efficacia dei farmaci, ma la gamma di effetti collaterali. Questo è perfettamente comprensibile, dato che i farmaci vengono talvolta assunti per più di 10 anni. Naturalmente, tra i TNFi ci sono problemi classici come le infezioni o la tubercolosi. Tuttavia, il rischio di questo potrebbe essere ridotto dell’80 % con uno screening attento e una terapia preventiva. Nel caso di JAKi, dobbiamo prestare attenzione alle precedenti malattie cardiovascolari e alle neoplasie e includerle nel processo decisionale – sapendo sempre che i nostri pazienti molto spesso preferiscono la terapia orale, vogliono assumere solo una compressa al giorno e desiderano interrompere la co-medicazione, ad esempio con MTX. Questo è comprensibile, in quanto molti pazienti assumono diversi preparati per diverse patologie. Dal punto di vista del paziente, i farmaci devono essere il più possibile semplici e immediati e, ad esempio, consentire di viaggiare senza dover trasportare siringhe che richiedono molto tempo.

4) Come valuta lo studio integrato sulla sicurezza di upadacitinib (UPA), in cui sono state analizzate in dettaglio tutte e tre le indicazioni – RA, spondilite anchilosante (SA) e artrite psoriasica (PsA) – in termini di fiducia nella sicurezza a lungo termine di UPA? [1]?

Alcuni effetti collaterali, ad esempio i tumori maligni, possono essere osservati solo dopo un certo periodo di tempo e non già dopo 6-12 mesi. A questo proposito, i dati di sicurezza a lungo termine sono estremamente importanti. Per l’UPA, abbiamo a disposizione anche tale confronto con MTX e adalimumab (ADA). I dati attuali suggeriscono un buon profilo di sicurezza per UPA. Ad eccezione di una maggiore incidenza di herpes zoster e di un aumento dei livelli di CK con l’UPA, non ci sono state prove di differenze di sicurezza rispetto ai biologici.

5 L’obiettivo terapeutico dichiarato nella RA, nella SA e nella PsA è quello di ottenere una remissione duratura. [5]. In che misura ci siamo avvicinati a questo obiettivo grazie all’introduzione di JAKi?

In molti studi, i JAKi sono superiori alle rispettive sostanze di confronto in termini di tassi di remissione e di miglioramento di altri aspetti della malattia. In particolare, è stato studiato il TNFi ADA come comparatore o, nell’AR, l’inibitore delle cellule T abatacept nei fallimenti biologici. In questo caso, il tasso di remissione è più alto con JAKi, anche se solo del 10-20%. Sono felice per ogni paziente in più che ottiene la remissione e considero questo molto prezioso. È una scoperta importante che possiamo ancora ottenere un po’ di più con JAKi che con i biologici, che sono già ottimi farmaci, soprattutto se i biologici hanno già fallito in un paziente. Qui, eravamo abituati a stare con le spalle al muro, vista la mancanza di opzioni terapeutiche. Oggi possiamo ottenere molto di più dalla JAKi per questi pazienti.

6. L’UPA mostra un’elevata efficacia nella remissione negli studi clinici non solo nell’AR, ma anche nell’AS e nella PsA. [6-9]. Qual è la sua esperienza al riguardo? 

La nostra esperienza con UPA è buona e in linea con i risultati degli studi clinici. Tuttavia, questo non sarebbe stato necessariamente previsto. Molti ritenevano che gli inibitori specifici della JAK-1 agissero maggiormente attraverso il percorso dell’IL-6 e sappiamo che l’inibizione dell’IL-6 non svolge un ruolo importante né nella PsA né nella SA. A questo proposito, è stato sorprendente che la JAKi abbia funzionato così bene per queste malattie. In questo caso, potrebbero essere coinvolti meccanismi indiretti, in modo che vengano secreti meno IL-17 e TNF attraverso l’inibizione generale dell’infiammazione e che, di conseguenza, si ottengano questi chiari successi.

7. la rapida insorgenza dell’azione, in particolare la rapida riduzione del dolore, sono caratteristiche peculiari dell’UPA [6]. Quanto è importante questo punto nel trattamento dei suoi pazienti? 

Questo punto è di fondamentale importanza! Questo perché oggi i pazienti si aspettano un rapido sollievo dal dolore. Ricordo ancora i tempi passati, quando i pazienti si svegliavano di notte con un dolore estremo alle dita. Deve essere stata una vita terribile se ogni piccolo movimento delle dita provocava un dolore enorme. Sulla base delle nostre esperienze, ad esempio con il mal di denti o il mal di testa, sappiamo cosa significa essere improvvisamente liberi dal dolore. In questo modo è facile capire, anche per le persone con articolazioni normali, che l’obiettivo è ottenere una rapida insorgenza dell’azione. Con l’alleviamento del dolore, migliora anche la capacità funzionale. Per esempio, i pazienti possono tornare a camminare o salire le scale in modo migliore e svolgere le attività quotidiane. Per molti pazienti, è già un grosso ostacolo allacciare un bottone o un laccio della scarpa. L’invenzione del Velcro fu un immenso miglioramento per i pazienti dell’epoca. Oggi questo non è più immaginabile, perché oggi possiamo trattare così bene.

8. L’intolleranza al MTX è una sfida importante per il reumatologo. Cosa può significare per i pazienti iniziare una monoterapia con JAKi da un lato e poter interrompere la MTX con un JAKi dall’altro?

La monoterapia è estremamente importante per i nostri pazienti perché, da un lato, a volte non tollerano bene l’MTX e, dall’altro, spesso assumono numerosi altri farmaci, ad esempio per la profilassi dell’osteoporosi o per abbassare la pressione sanguigna. Anche per i pazienti esperti, non è sempre facile tenere traccia di tutto. In questo caso è ottimale assumere solo una compressa al giorno. In una buona situazione patologica, l’MTX può essere interrotto con cautela – spesso l’iniziativa viene dal paziente. Dal mio punto di vista, questo funziona molto bene nella maggior parte dei casi.

9. quali aspetti del trattamento con JAKi enfatizzerebbe rispetto alle terapie convenzionali con biologici?

I TNFi, in particolare ADA, sono utilizzati soprattutto in combinazione con MTX nell’RA. Sebbene ci siano alcuni pazienti che fanno bene senza MTX, spesso si sviluppano anticorpi anti-farmaco e l’efficacia dell’ADA diminuisce. Questo problema non esiste con JAKi. Un altro vantaggio di JAKi dal punto di vista del paziente è la semplice assunzione orale una volta al giorno. Inoltre, le JAKi hanno un’emivita molto breve. Se c’è il desiderio di avere figli, JAKi può essere interrotto con un preavviso più breve rispetto ai biologici. Gli studi clinici hanno anche dimostrato che i JAKi sono più efficaci del classico TNFi in molte aree e possono anche ottenere un buon successo terapeutico quando tutti gli altri biologici hanno fallito.

10 A differenza dei biologici, i JAKi inibiscono la cascata di segnalazione di molte citochine. Quali vantaggi le offre questo nel trattamento sostenibile dei suoi pazienti?

Abbiamo spesso considerato la possibilità di combinare diversi biologici per inibire più citochine allo stesso tempo. Ma, naturalmente, questo richiederebbe programmi di studio molto elaborati. Le JAKi intervengono naturalmente in varie cascate di segnalazione e sono quindi utili in diverse malattie – non solo RA, ma anche AS, PsA e dermatite atopica. Riteniamo che con le basse dosi utilizzate, sia stato trovato un equilibrio in cui le JAKi in una situazione infiammatoria cronica eliminano le citochine prodotte in eccesso senza compromettere l’effetto fisiologico degli enzimi JAK.

Informazioni sul Prof. Dr. med. Gerd Burmester

Il Prof. Dr. med. Gerd Burmester è un professore universitario di medicina interna, reumatologia e immunologia clinica ed è stato Direttore della Clinica Medica con particolare attenzione alla reumatologia e all’immunologia clinica presso la Charité – Universitätsmedizin, la Freie Universität e la Humboldt-Universität zu Berlin dal 1993 al 2022. Le stazioni precedenti della sua carriera medico-scientifica includono l’Università Friedrich-Alexander di Erlangen-Norimberga, la Rockefeller University e la Mount Sinai School of Medicine di New York, USA, nonché la Hannover Medical School.

Il Prof. Dr. med. Gerd Burmester ha svolto un ruolo significativo nel plasmare la reumatologia attraverso le sue attività in diverse società professionali, tra cui la Società tedesca di reumatologia (DGRh), la Lega europea contro il reumatismo (EULAR) e l’American College of Rheumatology (ACR). Nel corso della sua carriera scientifica, ha dato un contributo decisivo alla comprensione dei processi infiammatori alla base dell’AR. Le sue scoperte hanno dato forma a diversi grandi studi sulla terapia delle malattie reumatiche con nuovi principi attivi. Ha già guidato il grande studio integrato sulla sicurezza del TNFi adalimumab (HUMIRA®) e ora anche lo studio integrato sulla sicurezza del JAKi upadacitinib (RINVOQ®) [1, 10]. I risultati sono stati presentati e discussi al congresso annuale della SGR di quest’anno. Il Prof. Dr. med. Gerd Burmester è ora impegnato nel suo campo come professore senior e continua a contribuire alla crescita della conoscenza scientifica, in particolare anche attraverso attività editoriali per riviste scientifiche.

Riferimenti

Le referenze possono essere richieste dai professionisti all’indirizzo medinfo.ch@abbvie.com.

Rapporto e intervista: Dr. sc. nat. Jennifer Keim

Alle brevi informazioni tecniche di RINVOQ

Questo articolo è stato realizzato con il sostegno finanziario di AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, Cham.

CH-RNQR-220088_10/2022

Articolo online dal 17.11.2022