Los inhibidores orales de la Janus quinasa (JAKi) llevan varios años ampliando el panorama del tratamiento de las enfermedades reumatoides inflamatorias. En la siguiente entrevista, el Prof. Dr. med. Gerd Burmester explica qué significa esto para el tratamiento de estas enfermedades y qué puntos hay que tener en cuenta en relación con la eficacia y la seguridad del JAKi. 

   Prof. Dr. med. Gerd Burmester, Berlín

1. ¿qué avances en el tratamiento de las enfermedades reumatoides inflamatorias ha observado durante su carrera médica? ¿Cuáles han sido para usted las tres mayores innovaciones?

Esta pregunta es relativamente fácil de responder si nos fijamos en las innovaciones terapéuticas.

En mi opinión, aquí hay tres hitos: Primero, el desarrollo del metotrexato (MTX) o el uso del MTX en reumatología. El siguiente hito fue el desarrollo de productos biológicos, con especial énfasis en los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNFi) y, para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), los inhibidores del receptor de IL-6, pero también los inhibidores de la coestimulación o la terapia dirigida a las células B. Como tercer hito, veo el desarrollo de los inhibidores de la quinasa Janus (JAKi), que también pueden funcionar cuando, por ejemplo, los biológicos han fracasado. Los JAKi tienen un espectro de eficacia muy bueno y en algunos casos han demostrado ser mejores que los biológicos conocidos en ensayos clínicos controlados.

2. la clase JAKi es la última incorporación al panorama terapéutico de la AR. ¿Cómo evalúa el perfil de seguridad de estos medicamentos? 

Los datos sobre el uso a largo plazo de JAKi son muy amplios. Así, ya existen resultados de estudios controlados de extensión a largo plazo, hay grandes estudios de registro de EE.UU. y también estudios de registro iniciales de Europa, que muestran un perfil de seguridad muy bueno para el JAKi, que se corresponde aproximadamente con los perfiles de seguridad conocidos de los biológicos.

Todos los JAKi van acompañados de una clara señal de herpes zóster. Sin embargo, soy optimista y creo que podemos reducir significativamente el riesgo de herpes zóster con una vacunación adecuada. Además, los JAKi muestran una señal de aumento de los niveles de creatina quinasa (CK). Sin embargo, éstos no suelen ser clínicamente relevantes.

Los datos que acabamos de describir se complementan con los resultados relativamente recientes del Estudio de Vigilancia ORAL aleatorizado, prospectivo y controlado. En este estudio, no se demostró la no inferioridad del JAKi tofacitinib frente al TNFi en pacientes con AR con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Además, las incidencias de neoplasias malignas y acontecimientos cardiovasculares fueron numéricamente superiores con tofacitinib que con TNFi, lo que no se observó en otros ensayos de JAKi. Al interpretar los resultados del estudio de vigilancia ORAL, debe tenerse en cuenta que se incluyó una población de pacientes muy seleccionada y gravemente enferma. La situación global del estudio no sugiere un mayor riesgo de acontecimientos cardiovasculares o malignos con JAKi en comparación con TNFi. En general, siempre hay que evaluar el perfil de riesgo individual de un paciente a la hora de decidirse por una terapia.

3. ¿cómo abordaría los posibles problemas de seguridad de los pacientes al considerar el tratamiento con JAKi?

La toma de decisiones compartida es un punto muy importante. Hoy en día, los pacientes no preguntan principalmente por la eficacia de los fármacos, sino por la gama de efectos secundarios. Esto es perfectamente comprensible, ya que los medicamentos se toman a veces durante más de 10 años. Por supuesto, existen problemas clásicos como las infecciones o la tuberculosis entre los TNFi. Sin embargo, el riesgo de que esto ocurra podría reducirse en un 80% con un cribado cuidadoso y una terapia preventiva. En el caso del JAKi, tenemos que prestar atención a las enfermedades cardiovasculares y neoplasias malignas previas e incluir esto en el proceso de toma de decisiones, siempre sabiendo que nuestros pacientes muy a menudo prefieren la terapia oral, sólo quieren tomar un comprimido al día y les gustaría interrumpir la medicación conjunta, por ejemplo con MTX. Esto es comprensible, ya que muchos pacientes toman varios preparados para varias enfermedades. Por ello, desde el punto de vista del paciente, la medicación debe ser lo más directa y sencilla posible y, por ejemplo, permitir viajar sin necesidad de llevar jeringuillas.

4) ¿Cómo valora el estudio integrado de seguridad del upadacitinib (UPA), en el que se analizaron detalladamente las tres indicaciones -AR, espondilitis anquilosante (EA) y artritis psoriásica (APs)-, en cuanto a su confianza en la seguridad a largo plazo del UPA? [1]?

Algunos efectos secundarios, por ejemplo los tumores malignos, sólo pueden observarse al cabo de cierto tiempo y no ya después de 6 a 12 meses. En este sentido, los datos de seguridad a largo plazo son extremadamente importantes. En cuanto al UPA, también disponemos de él en comparación con el MTX y el adalimumab (ADA). Los datos actuales sugieren un buen perfil de seguridad para el AUP. A excepción de una mayor incidencia de herpes zóster y niveles elevados de CK con UPA, no hubo pruebas de diferencias de seguridad en comparación con los biológicos.

5 El objetivo terapéutico declarado en la AR, la EA y la APs es lograr una remisión duradera. [5]. ¿Hasta qué punto nos hemos acercado a este objetivo con la introducción del JAKi?

En muchos estudios, los JAKi son superiores a la sustancia de comparación respectiva en términos de tasas de remisión y mejoras en otros aspectos de la enfermedad. En particular, se ha estudiado el TNFi ADA como comparador o, en la AR, el inhibidor de las células T abatacept en los fracasos biológicos. En este caso, la tasa de remisión es mayor con JAKi, aunque sólo sea en un 10-20 %. Me alegro por cada paciente adicional que logra la remisión y lo considero muy valioso. Es un hallazgo importante que aún podamos conseguir un poco más con los JAKi que con los biológicos, que ya son buenos medicamentos, especialmente si los biológicos ya han fracasado en un paciente. Aquí solíamos estar entre la espada y la pared ante la falta de opciones terapéuticas. Hoy en día, podemos obtener mucho más del JAKi para estos pacientes.

6. El AUP muestra una gran eficacia en la remisión en ensayos clínicos no sólo en la AR, sino también en la EA y la APs. [6-9]. ¿Cuál es su experiencia al respecto? 

Nuestra experiencia con la UPA es buena y coincide con los resultados de los ensayos clínicos. Sin embargo, esto no habría sido necesariamente previsible. Muchos pensaron que los inhibidores específicos de JAK-1 actuaban más a través de la vía de la IL-6 y sabemos que la inhibición de la IL-6 no desempeña un papel importante ni en la APs ni en la EA. En este sentido, fue sorprendente que el JAKi funcionara tan bien para estas enfermedades. Es posible que aquí intervengan mecanismos indirectos, de modo que se segreguen menos IL-17 y TNF a través de la inhibición general de la inflamación y, como resultado, se consigan estos claros éxitos.

7. el rápido inicio de la acción, en particular la rápida reducción del dolor, son características especiales del AUP [6]. ¿Qué importancia tiene este punto en el tratamiento de sus pacientes? 

¡Este punto es de crucial importancia! Esto se debe a que hoy en día los pacientes esperan un alivio rápido del dolor. Aún recuerdo tiempos pasados en los que los pacientes se despertaban por la noche con un dolor extremo en los dedos. Debió de ser una vida terrible si cada pequeño movimiento de los dedos le causaba un dolor enorme. Basándonos en nuestras experiencias, por ejemplo con el dolor de muelas o de cabeza, sabemos lo que significa liberarse repentinamente del dolor. Esto hace que sea fácil de entender, incluso para las personas con articulaciones normales, que el objetivo es conseguir un inicio de acción rápido. A medida que se alivia el dolor, también mejora la capacidad funcional. Por ejemplo, los pacientes pueden volver a caminar o subir escaleras mejor y realizar actividades cotidianas. Para muchos pacientes, ya es un gran obstáculo abrocharse un botón o atarse los cordones de un zapato. La invención del velcro supuso una inmensa mejora para los pacientes de la época. Esto ya no es imaginable hoy en día, porque ahora podemos tratar muy bien.

8. La intolerancia al MTX es un reto importante para el reumatólogo. ¿Qué puede significar para los pacientes empezar con un JAKi como monoterapia, por un lado, y poder dejar el MTX bajo un JAKi, por otro?

La monoterapia es extremadamente importante para nuestros pacientes porque, por un lado, a veces no toleran bien el MTX y, por otro, suelen tomar otros numerosos medicamentos, por ejemplo para la profilaxis de la osteoporosis o para bajar la tensión arterial. Incluso para los pacientes experimentados, no siempre es fácil hacer un seguimiento de todo. Aquí lo óptimo es tomar sólo un comprimido al día. En una buena situación de la enfermedad, el MTX puede interrumpirse con cuidado – a menudo la iniciativa parte del paciente. Desde mi punto de vista, esto funciona muy bien en la mayoría de los casos.

9. ¿qué aspectos del tratamiento con JAKi destacaría en comparación con las terapias convencionales con biológicos?

Los TNFi, especialmente los ADA, se utilizan sobre todo en combinación con MTX en la AR. Aunque hay algunos pacientes a los que les va bien sin MTX, a menudo se desarrollan anticuerpos contra el fármaco y la eficacia del ADA disminuye. Este problema no existe con JAKi. Otra ventaja del JAKi desde el punto de vista del paciente es la sencilla toma oral una vez al día. Además, los JAKi tienen una vida media muy corta. Si existe el deseo de tener hijos, el JAKi puede interrumpirse con menor antelación en comparación con los biológicos. Los ensayos clínicos también han demostrado que los JAKi son más eficaces que los TNFi clásicos en muchas áreas y también pueden lograr un buen éxito terapéutico cuando todos los demás biológicos han fracasado.

A diferencia de los biológicos, los JAKi inhiben la cascada de señalización de muchas citocinas. ¿Qué ventajas le ofrece esto en el tratamiento sostenible de sus pacientes?

A menudo nos hemos planteado si se pueden combinar varios productos biológicos para inhibir varias citocinas al mismo tiempo. Pero, por supuesto, esto requeriría programas de estudio muy elaborados. Los JAKi intervienen de forma natural en varias cascadas de señalización, por lo que son útiles en diversas enfermedades, no sólo en la AR, sino también en la EA, la APs y la dermatitis atópica. Suponemos que con las bajas dosis utilizadas se ha encontrado un equilibrio en el que los JAKi eliminan el exceso de citoquinas producidas en una situación inflamatoria crónica sin perjudicar el efecto fisiológico de las enzimas JAK.

Acerca del Prof. Dr. med. Gerd Burmester

El Prof. Dr. med. Gerd Burmester es catedrático universitario de medicina interna, reumatología e inmunología clínica y fue director de la Clínica Médica especializada en reumatología e inmunología clínica de Charité – Universitätsmedizin, Freie Universität y Humboldt-Universität zu Berlin desde 1993 hasta 2022. Entre los centros anteriores de su carrera médico-científica figuran la Universidad Friedrich-Alexander de Erlangen-Nuremberg, la Universidad Rockefeller y la Escuela de Medicina Mount Sinai de Nueva York (EE.UU.), así como la Facultad de Medicina de Hannover.

El Prof. Dr. med. Gerd Burmester ha desempeñado un papel importante en la configuración de la reumatología a través de sus actividades en diversas sociedades profesionales, como la Sociedad Alemana de Reumatología (DGRh), la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y el Colegio Americano de Reumatología (ACR). A lo largo de su carrera científica, contribuyó de forma decisiva a la comprensión de los procesos inflamatorios subyacentes a la AR. Sus hallazgos dieron forma a varios grandes estudios sobre la terapia de las enfermedades reumáticas con nuevas sustancias activas. Ya ha dirigido el gran estudio integrado de seguridad del TNFi adalimumab (HUMIRA®) y ahora también el estudio integrado de seguridad del JAKi upadacitinib (RINVOQ®) [1, 10]. Los resultados se presentaron y debatieron en el congreso anual de este año de la SGR. El Prof. Dr. med. Gerd Burmester está ahora comprometido con su campo como profesor titular y sigue contribuyendo al crecimiento del conocimiento científico, en particular también a través de actividades editoriales para revistas científicas.

Referencias

Los profesionales pueden solicitar las referencias en medinfo.ch@abbvie.com.

Informe y entrevista: Dr. sc. nat. Jennifer Keim

A la breve información técnica de RINVOQ

Este artículo ha sido elaborado con el apoyo financiero de AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, Cham.

CH-RNQR-220088_10/2022

Artículo en línea desde el 17.11.2022