En la reunión anual transnacional de las Sociedades Alemana, Austriaca y Suiza de Hematología y Oncología Médica (DGHO) se presentaron los últimos datos de la investigación básica, aplicada y traslacional, así como enfoques terapéuticos innovadores de los campos del diagnóstico y la terapia de las enfermedades hematológicas y el cáncer.
Especialmente en pacientes con neoplasias malignas avanzadas para los que no se dispone de otras terapias estándar, la toma de decisiones terapéuticas guiadas por biomarcadores se ha impuesto. El estudio observacional retrospectivo INFINITY pretende analizar sistemáticamente este enfoque en la atención clínica rutinaria [1]. En 100 centros de Alemania se incluye a 500 pacientes con tumores sólidos avanzados o neoplasias hematológicas malignas que han recibido una terapia dirigida no estándar (NSTT) basada en un biomarcador potencialmente eficaz. Una segunda evaluación intermedia mostró que la mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial hasta el inicio de la primera NSTT fue de 22,5 meses. La mayoría de los pacientes habían recibido ≥2 líneas previas de terapia. Las entidades cancerosas más comunes fueron el cáncer colorrectal, de esófago, de mama y gástrico. Las clases de compuestos NSTT más utilizadas fueron los anticuerpos PD-(L)1 y los inhibidores de BRAF. En consecuencia, los biomarcadores utilizables más comunes fueron el estado PD-L1, el estado de inestabilidad de microsatélites (MSI) y las alteraciones del gen BRAF. La mediana de supervivencia global fue de 10,9 meses en la población general, de 11,5 meses para los pacientes en tratamiento con anticuerpos PD-(L)1 y de 8,1 meses para los pacientes en tratamiento con inhibidores de BRAF. Los resultados preliminares sugieren, por tanto, algún beneficio potencial en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes.
Efectos secundarios neurológicos de las inmunoterapias a la vista
Los inhibidores de los puntos de control (IPC) han enriquecido en los últimos años el arsenal terapéutico interdisciplinar para diversas enfermedades oncológicas. Sin embargo, pueden producirse efectos adversos graves como resultado de la terapia con IPC. Se notifican con frecuencia efectos adversos (EA) especialmente neurológicos. Por ello, desde diciembre de 2019 se ha establecido una cohorte prospectiva multidisciplinar (ICOG) de pacientes con IPC [2]. Los pacientes se someten a un examen neurológico completo antes del tratamiento con IPC. Se recoge una historia clínica detallada, datos clínicos y puntuaciones. Durante la terapia, se realizan exámenes de seguimiento regulares hasta 6 meses después del inicio de la terapia. Además, se desarrolló una puntuación separada para el registro y la graduación de la nAE. Hasta el momento, se han inscrito en el estudio un total de 232 pacientes. La entidad tumoral más frecuente es el melanoma maligno. Los IPC administrados fueron predominantemente nivolumab, ipilimumab y pembrolizumab. Un total de 91 pacientes (39%) desarrollaron síntomas neurológicos durante la terapia. La mayoría de los EAn fueron de leves a moderados. Se produjeron EAn más graves (grado 3 ó 4) en 12 casos (13%). La proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) se identificaron como biomarcadores séricos potenciales de la aparición de EAn durante el tratamiento con IPC.
Monitorizar el corazón tras la quimioterapia basada en platino
Los pacientes con tumores de células germinales (TCG) se benefician de la quimioterapia basada en platino. Dado que los pacientes son aún muy jóvenes en el momento del diagnóstico, el reconocimiento y la gestión de las toxicidades relacionadas con el tratamiento a largo plazo son de suma importancia. Se sabe que los supervivientes del CCG presentan un mayor riesgo de cardiopatía coronaria y síndrome metabólico, lo que conlleva una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular en comparación con las cohortes sanas. Sin embargo, los conocimientos sobre la función cardiaca en este grupo de pacientes son escasos. Por lo tanto, se estudió a supervivientes de CCG ≥3 años después de la quimioterapia basada en platino sin antecedentes de dolencias y síntomas cardiacos y a sujetos de control emparejados por edad mediante resonancia magnética cardiaca integral en 3T [3]. Se incluyeron en el análisis 44 supervivientes asintomáticos de CCG y 21 controles emparejados por edad. Se observó que la FE del ventrículo izquierdo (VI) y del ventrículo derecho (VD) era significativamente inferior en los supervivientes de CCG en comparación con los controles. El 7% de los pacientes con CCG tenían una FEVI reducida por debajo del 50%, el 41% tenían una FEVI en el rango inferior normal. El análisis de la deformación reveló una reducción significativa de la deformación de los ventrículos izquierdo y derecho en comparación con los controles. Además, ocho supervivientes de CCG (18%) mostraron realce tardío no isquémico con gadolinio indicativo de cicatrización miocárdica. Los resultados del estudio indican que los supervivientes a largo plazo de CCG tras quimioterapia basada en platino pueden experimentar una atenuación subclínica de la función del VI y el VD y una mayor incidencia de fibrosis miocárdica focal.
Posibles nuevas dianas terapéuticas en la LMA
La leucemia mieloide aguda (LMA) (Fig. 1) es un cáncer maligno de la sangre caracterizado por la proliferación clonal de células mieloides en la médula ósea y la sangre. Aunque la caracterización genética ha facilitado la estratificación del riesgo de esta enfermedad, ha dado lugar a pocos tratamientos nuevos y el pronóstico sigue siendo malo. Por lo tanto, las modificaciones postraduccionales (PTM), como la ubiquitilación, podrían ser nuevas y prometedoras dianas terapéuticas. La unión covalente de la pequeña proteína ubiquitina a las proteínas sustrato tiene diferentes efectos según el tipo de ubiquitilación, lo que suele conducir a la degradación proteasomal del sustrato. En busca de nuevas vulnerabilidades en el sistema ubiquitina-proteasoma, se realizó un cribado genético funcional basado en CRISPR/Cas9 en células de LMA dirigido a ubiquitina ligasas de tipo SCF (SKP1-CUL1-F-box) [4]. Para detectar las proteínas interactuantes del acierto más interesante FBXL6, se realizó una purificación por afinidad en tándem (TAP) en células HEK293T y una inmunoprecipitación (IP) FLAG en células AML seguida de un análisis por espectrometría de masas. El cribado CRISPR-Cas9 y la validación posterior identificaron la subunidad E3 ubiquitina ligasa FBXL6 como una nueva vulnerabilidad potencial en la LMA. Además, la proteína fosfatasa PPM1G resultó ser uno de los socios de interacción más frecuentes en ambos cribados del interactoma basados en la afinidad. La PPM1G es miembro de la familia PP2C de proteínas fosfatasas Ser/Thr y ha sido identificada como supresora de tumores y oncogén en varias entidades tumorales. Así pues, esta vía de señalización podría ser una nueva y prometedora diana terapéutica en la LMA. Actualmente se están realizando más experimentos para investigar el papel de la PPM1G en la diferenciación mieloide, la progresión del ciclo celular y la muerte celular de las células de la LMA.
Evolución clonal en pacientes con SMD de bajo riesgo
El estado genético es crucial para la estratificación del riesgo de SMD. La evolución clonal (EC) es frecuente en los SMD y puede influir en el curso clínico de la enfermedad. Existen varios estudios que analizan el CE en pacientes de alto riesgo y en la transformación de la LMA. Ahora se ha estudiado el EC en pacientes de bajo riesgo [5]. Los 70 pacientes disponían de cariotipo convencional (análisis de bandas cromosómicas, ACB) y cariotipo molecular mediante análisis de arrays de SNP. Se realizó un análisis longitudinal FISH con un panel diseñado para SMD y secuenciación (Next Generation Sequencing) con un panel de hasta 49 genes. Para poder observar de cerca el posible CE, los análisis genéticos se realizaron en células CD34+ de sangre periférica o en células de médula ósea. En el momento del diagnóstico inicial, 49 pacientes tenían una citogenética normal y 21 presentaban un cariotipo anormal. La mediana del tiempo de observación fue de 34 meses. La mediana de la supervivencia global y la mediana del tiempo hasta la transformación de la LMA no se alcanzaron en la cohorte. 26 (37%) de los pacientes de bajo riesgo tenían CE. Cabe destacar que se observó CE sin terapia modificadora de la enfermedad en 22/26. La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la primera EC fue de 24 meses.
Tratamiento de pacientes ancianos con linfoma de Hodgkin
Los adultos mayores con linfoma de Hodgkin (LH) representan alrededor del 15-30% de la población total de LH. Por desgracia, el pronóstico de los pacientes de 60 años o más sigue siendo bastante malo. La causa de esto es multifactorial y conduce a una peor tolerancia de la terapia con un aumento de la toxicidad, incluida la mortalidad relacionada con el tratamiento. Pocos estudios prospectivos o aleatorizados de HL han investigado específicamente a pacientes de edad avanzada. La actual directriz alemana S3 contiene recomendaciones basadas en el consenso para pacientes de edad avanzada. En las fases iniciales, se aplica la misma terapia estándar que en los pacientes más jóvenes, a menos que existan contraindicaciones para dicha terapia debido a comorbilidades. Si el estado general lo permite, el tratamiento estándar es la administración de dos ciclos de ABVD, seguidos de dos ciclos de AVD y radioterapia con una dosis de 30 Gy. La bleomicina no debe continuarse más allá del 2º ciclo de ya que la tasa de complicaciones pulmonológicas aumenta significativamente. Como alternativa, puede considerarse una combinación de prednisona, vinblastina, doxorrubicina y gemcitabina (PVAG) o una terapia única. En estadios avanzados, se recomiendan dos ciclos de ABVD seguidos de 4-6 ciclos de AVD (alternativamente 6-8 ciclos de PVAG) y radioterapia localizada en los ganglios linfáticos más grandes, si el estado general lo permite. A los pacientes que no puedan ser tratados con poliquimioterapia debido a comorbilidades se les debe ofrecer quimioterapia con un único agente, por ejemplo gemcitabina, posiblemente en combinación con corticosteroides. Si el cáncer está localizado, también puede considerarse la radioterapia sola. Los pacientes ancianos con linfoma de Hodgkin recidivante y refractario normalmente sólo pueden ser tratados con el objetivo de paliar la enfermedad. En unos pocos pacientes con recaída, puede realizarse una terapia de altas dosis seguida de un trasplante autólogo de células madre si el paciente es apto. En la recaída, las terapias dirigidas como el conjugado anticuerpo-fármaco brentuximab vedotin o los inhibidores del punto de control (nivolumab, pembrolizumab) con tasas de respuesta prometedoras pueden considerarse una alternativa a la quimioterapia. Brentuximab vedotin más nivolumab es eficaz en pacientes ancianos con linfoma de Hodgkin no tratado con enfermedad concomitante [6].
Literatura:
- Martens U, Schröder J, Sellmann L, et al: Segundo análisis provisional sobre INFINITY – un registro para la toma de decisiones en oncología de precisión basada en biomarcadores y su relevancia clínica. V34, DGHO 2022.
- Ivanyi P, Narten E, Duzzi L, et al: Efectos adversos neurológicos (EAn) de los inhibidores de puntos de control inmunitarios: un estudio de cohortes prospectivo monocéntrico (ICOG). V35, DGHO 2022.
- Beitzen-Heineke A, Chen H, Seidel C, et al: La resonancia magnética cardiaca revela cambios funcionales y estructurales en pacientes con tumores de células germinales supervivientes a largo plazo tras la quimioterapia basada en platino. V46, DGHO 2022.
- Koch D, Kuisl A, Brockelt D, et al: El papel de la ubiquitinación de PPM1G mediada por FBXL6 en la LMA. V94, DGHO 2022.
- Mazzeo P, Ganster C, Brzuszkiewicz EB, et al: Evolución clonal en los SMD de bajo riesgo. V106, DGHO 2022
- Naumann R. Tratamiento de pacientes ancianos. V120, DGHO 2022.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2022; 10(5): 28-29