Na reunião anual transnacional das Sociedades Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica (DGHO), foram apresentados os últimos dados da investigação básica, aplicada e translacional, bem como abordagens inovadoras de tratamento dos campos do diagnóstico e terapia de doenças sanguíneas e cancro.
Especialmente em pacientes com malignidades avançadas para os quais não existem outras terapias padrão disponíveis, a tomada de decisões terapêuticas orientadas por biomarcadores tomou lugar. O estudo observacional retrospectivo INFINITY visa analisar sistematicamente esta abordagem nos cuidados clínicos de rotina [1]. Em 100 locais na Alemanha, 500 pacientes com tumores sólidos avançados ou malignos hematológicos que receberam terapia não padronizada orientada (NSTT) com base num biomarcador potencialmente eficaz estão incluídos. Uma segunda avaliação intercalar mostrou que o tempo médio desde o diagnóstico inicial até ao início do primeiro NSTT foi de 22,5 meses. A maioria dos pacientes tinha recebido ≥2 linhas anteriores de terapia. As entidades cancerígenas mais comuns eram o cancro colorrectal, esofágico, da mama e gástrico. As classes de compostos NSTT mais frequentemente utilizadas foram os anticorpos PD-(L)1 e os inibidores de BRAF. Assim, os biomarcadores utilizáveis mais comuns foram o estado PD-L1, o estado de instabilidade dos microssatélites (MSI) e as alterações genéticas do BRAF. A sobrevida global média foi de 10,9 meses na população total, 11,5 meses para doentes em terapia de anticorpos PD-(L)1 e 8,1 meses para doentes em terapia de inibidores de BRAF. Os resultados preliminares sugerem, portanto, algum benefício potencial em cerca de um quarto dos pacientes.
Efeitos secundários neurológicos das imunoterapias em vista
Os inibidores Checkpoint (CPI) têm enriquecido o armamentário terapêutico interdisciplinar para várias doenças oncológicas nos últimos anos. Contudo, podem ocorrer acontecimentos adversos graves como resultado da terapia de IPC. Especialmente os eventos adversos neurológicos (EA) são frequentemente notificados. Por conseguinte, uma coorte prospectiva multidisciplinar (ICOG) de pacientes com IPC foi estabelecida desde Dezembro de 2019 [2]. Os pacientes são submetidos a um exame neurológico completo antes do tratamento de IPC. É recolhida uma história médica detalhada, dados clínicos e pontuações. Durante a terapia, são efectuados exames regulares de seguimento até 6 meses após o início da terapia. Além disso, foi desenvolvida uma pontuação separada para o registo e graduação da nAE. Até agora, um total de 232 pacientes foram inscritos no estudo. A entidade tumoral mais comum é o melanoma maligno. Os IPCs administrados foram predominantemente nivolumab, ipilimumab e pembrolizumab. Um total de 91 pacientes (39%) desenvolveram sintomas neurológicos durante a terapia. A maioria das nAEs eram leves a moderadas. NAEs mais graves (grau 3 ou 4) ocorreram em 12 casos (13%). A proteína quimiotractante monocitária 1 (MCP-1) e o factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foram identificados como potenciais biomarcadores séricos para a ocorrência de nAE durante o tratamento CPI.
Monitorizar o coração após quimioterapia à base de platina
Os pacientes com tumores de células germinativas (CCG) beneficiam de quimioterapia à base de platina. Como os doentes ainda são muito jovens no diagnóstico, o reconhecimento e a gestão das toxicidades relacionadas com o tratamento a longo prazo são da maior importância. Sabe-se que os sobreviventes do CCG têm um risco mais elevado de doença coronária e síndrome metabólica, levando a um aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular em comparação com coortes saudáveis. No entanto, o conhecimento sobre a função cardíaca neste grupo de doentes é escasso. Por conseguinte, os sobreviventes do GCC ≥3 anos após a quimioterapia à base de platina, sem historial de queixas e sintomas cardíacos e de assuntos de controlo adaptados à idade, foram estudados por ressonância magnética cardíaca 3T [3]. 44 sobreviventes assintomáticos do CCG 21 controlos de idade foram incluídos na análise. Verificou-se que o EF ventricular esquerdo (VE) e o EF ventricular direito (VD) eram significativamente inferiores nos sobreviventes do CCG em comparação com os controlos. 7% dos pacientes com CCG tinham reduzido a FEVE abaixo dos 50%, 41% tinham FEVE na gama normal mais baixa. A análise da deformação revelou uma deformação significativamente reduzida dos ventrículos esquerdo e direito em comparação com os controlos. Além disso, oito sobreviventes do CCG (18%) mostraram um aumento não isquémico do gadolínio tardio indicativo de cicatrização miocárdica. Os resultados do estudo indicam que os sobreviventes a longo prazo de CCG após quimioterapia à base de platina podem experimentar uma atenuação subclínica da função do VE e VR e um aumento da incidência de fibrose miocárdica focal.
Possíveis novos alvos terapêuticos em AML
A leucemia mielóide aguda (LMA) (Fig. 1) é um cancro maligno do sangue caracterizado pela proliferação clonal de células mielóides na medula óssea e no sangue. Embora a caracterização genética tenha facilitado a estratificação do risco desta doença, levou a poucos novos tratamentos e o prognóstico permanece pobre. Portanto, modificações pós-tradução (PTM), tais como a ubiquação, podem ser promissoras de novos alvos terapêuticos. A ligação covalente da pequena ubiquitina proteica às proteínas do substrato tem efeitos diferentes dependendo do tipo de ubiquitlação, geralmente levando à degradação proteasomal do substrato. Em busca de novas vulnerabilidades no sistema ubiquitin-proteasome, foi realizado um ecrã genético funcional baseado em CRISPR/Cas9 em células AML visando ligas de ubiquitina tipo SCF (caixa SKP1-CUL1-F) [4]. Para detectar proteínas em interacção do mais interessante êxito FBXL6, a purificação por afinidade tandem (TAP) foi realizada em células HEK293T e imunoprecipitação FLAG (IP) em células AML, seguida de análise espectroscópica de massa. O ecrã CRISPR-Cas9 e subsequente validação identificou a subunidade E3 ubiquitin ligase FBXL6 como uma potencial nova vulnerabilidade em AML. Além disso, a fosfatase proteica PPM1G provou ser um dos parceiros de interacção mais frequentes em ambos os ecrãs interactivos baseados na afinidade. PPM1G é um membro da família PP2C de Ser/Thr proteínas fosfátases e foi identificado como um supressor de tumores e oncogene em várias entidades tumorais. O caminho de sinalização poderia assim ser um novo alvo terapêutico promissor em AML. Estão actualmente a ser realizadas mais experiências para investigar o papel do PPM1G na diferenciação da mielóide, progressão do ciclo celular e morte celular de células AML.
Evolução clonal em pacientes com MDS de baixo risco
O estatuto genético é crucial para a estratificação de risco do MDS. A evolução clonal (CE) é comum no MDS e pode influenciar o curso clínico da doença. Há vários estudos que analisam a EC em doentes de alto risco e na transformação da LMA. Agora a CE foi estudada em doentes de baixo risco [5]. Os cariotipagem convencional (análise de bandas cromossómicas, CBA) e cariotipagem molecular utilizando análise de matriz SNP estavam disponíveis para todos os 70 pacientes. Análise longitudinal de FISH com um painel concebido para MDS e sequenciação (foi realizada a sequenciação da próxima geração com um painel de até 49 genes. Para permitir uma observação atenta de possíveis EC, foram realizadas análises genéticas em células do sangue periférico CD34+ ou em células da medula óssea. No diagnóstico inicial, 49 pacientes tinham citogenética normal e 21 tinham um cariótipo anormal. O tempo médio de observação foi de 34 meses. A mediana da sobrevivência global e o tempo médio para a transformação da LMA não foram alcançados na coorte. 26 (37%) dos pacientes de baixo risco tinham CE. Notavelmente, a CE sem terapia modificadora de doenças foi observada em 22/26. O tempo médio desde o diagnóstico até à primeira EC foi de 24 meses.
Tratamento de doentes idosos com linfoma de Hodgkin
Os adultos mais velhos com linfoma de Hodgkin (HL) constituem cerca de 15-30% da população total de HL. Infelizmente, o prognóstico dos pacientes com 60 ou mais anos de idade ainda é bastante pobre. A causa disto é multifactorial e leva a uma menor tolerância à terapia com aumento da toxicidade, incluindo a mortalidade relacionada com o tratamento. Poucos estudos prospectivos ou randomizados de HL investigaram especificamente doentes mais velhos. A actual directriz S3 alemã contém recomendações baseadas no consenso para pacientes mais idosos. Em fases iniciais, aplica-se a mesma terapia padrão que em pacientes mais jovens, a menos que haja contra-indicações a tal terapia devido a comorbilidades. Se a condição geral o permitir, o tratamento padrão é a administração de dois ciclos de ABVD, seguidos de dois ciclos de AVD e radioterapia com uma dose de 30 Gy. A bleomicina não deve ser continuada para além do 2º ciclo uma vez que a taxa de complicações pulmonológicas é significativamente aumentada. Alternativamente, uma combinação de prednisona, vinblastina, doxorubicina e gemcitabina (PVAG) ou terapia única pode ser considerada. Em fases avançadas, recomenda-se dois ciclos de ABVD seguidos de 4-6 ciclos de AVD (alternativamente 6-8 ciclos de PVAG) e radioterapia localizada para gânglios linfáticos maiores, se o estado geral o permitir. Aos pacientes que não podem ser tratados com poli-quimioterapia devido a comorbidades deve ser oferecida quimioterapia com um único agente, por exemplo, gemcitabina, possivelmente em combinação com corticosteróides. Se o cancro for localizado, a radioterapia por si só também pode ser considerada. Pacientes com linfoma Hodgkin idoso recauchutado e refractário só podem normalmente ser tratados com o objectivo de paliação. Em alguns pacientes com recaída, a terapia de alta dose seguida de transplante autólogo de células estaminais pode ser executada se o paciente for adequado. Em caso de recaída, terapias direccionadas, tais como o brentuximab vedotina conjugada com anti-corpo ou inibidores de pontos de controlo (nivolumab, pembrolizumab) com taxas de resposta promissoras podem ser consideradas como uma alternativa à quimioterapia. Brentuximab vedotin plus nivolumab é eficaz em doentes idosos com linfoma de Hodgkin não tratado com doença concomitante [6].
Literatura:
- Martens U, Schröder J, Sellmann L, et al: Segunda análise intercalar sobre INFINITY – um registo para a tomada de decisões em oncologia de precisão baseada em biomarcadores e a sua relevância clínica. V34, DGHO 2022.
- Ivanyi P, Narten E, Duzzi L, et al: Eventos adversos neurológicos (nAE) de inibidores do ponto de controlo imunitário – um estudo de coorte prospectivo monocêntrico (ICOG). V35, DGHO 2022.
- Beitzen-Heineke A, Chen H, Seidel C, et al: O rastreio por RM cardíaca revela alterações funcionais e estruturais em doentes com tumores de células germinativas sobreviventes a longo prazo após quimioterapia à base de platina. V46, DGHO 2022.
- Koch D, Kuisl A, Brockelt D, et al: O papel da ubiquitinação mediada por FBXL6 de PPM1G em AML. V94, DGHO 2022.
- Mazzeo P, Ganster C, Brzuszkiewicz EB, et al: Evolução clonal em MDS de baixo risco. V106, DGHO 2022
- Naumann R. Tratamento de doentes idosos. V120, DGHO 2022.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2022; 10(5): 28-29
