Cosa c'è di nuovo? - Medizinonline

Tra i circa 200 abstract sull’oncologia toracica al meeting annuale dell’ASCO di quest’anno, ci sono state notizie particolarmente interessanti sul cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC). Con le opzioni immunoterapiche in linee di trattamento sempre più precoci e le nuove terapie mirate in presenza di una mutazione driver, alcune porte potrebbero presto aprirsi.

Sotorasib, amivantamab/lazertinib e patritumab-deruxtecan – questi nomi di farmaci potrebbero potenzialmente svolgere un ruolo importante nell’oncologia toracica in futuro. Tutti e quattro i composti sono attualmente in fase di studio per l’uso nel NSCLC metastatico con una mutazione driver. Mentre l’inibitore di piccole molecole soterasib ha il KRAS non bersagliato in precedenza, amivantamab/lazertinib e patrimumab-deruxtecan trovano applicazione nei pazienti con una mutazione EGFR attivante dopo il fallimento della terapia di prima linea. Oltre a questi nuovi agenti, il meeting annuale ASCO di quest’anno si è concentrato su una domanda in particolare: quando è il momento ottimale per l’immunoterapia nel NSCLC? I dati attuali suggeriscono che questo potrebbe avvenire prima di quanto si pensasse in precedenza. Vale a dire, già in fase neoadiuvante.

Puntare alle mutazioni driver

Lo sviluppo di terapie mirate ha portato a un miglioramento sostenuto della prognosi del NSCLC negli ultimi anni. Eppure c’è ancora spazio per i miglioramenti, perché spesso si verifica una resistenza ai moderni metodi di trattamento. Inoltre, ci sono mutazioni driver che non possono ancora essere mirate in modo specifico (Tab. 1) . Una di queste mutazioni è il KRAS, che colpisce un buon quarto di tutti i pazienti con adenocarcinoma del polmone. Si tratta quindi della mutazione driver più comune – e a differenza delle altre, si verifica più frequentemente nei fumatori. Oltre al NSCLC, si verifica anche in altre entità. Ad esempio, il KRAS è mutato in una grande percentuale di carcinomi del pancreas e del colon.

Sotorasib, noto anche come AMG510, è stato sviluppato come la prima terapia specifica contro il KRAS. Si tratta di un inibitore orale, irreversibile e selettivo del KRAS p.G12C. La mutazione p.G12C rappresenta circa la metà di tutte le mutazioni KRAS – e di conseguenza colpisce circa il 13% di tutti i pazienti con adenocarcinoma del polmone. I primi dati promettenti dello studio CodeBreak 100 sono stati presentati già l’anno scorso. Questi dati sono stati confermati al meeting annuale ASCO di quest’anno e sono stati pubblicati per la prima volta anche i dati sulla sopravvivenza globale nello studio di fase II. Sono stati studiati 126 pazienti con adenocarcinoma del bronco metastatico e mutazione KRAS p.G12C che hanno avuto una progressione dopo il trattamento standard di prima linea. Le metastasi cerebrali stabili non erano un criterio di esclusione. I partecipanti allo studio hanno ricevuto soterasib una volta al giorno fino alla progressione della malattia. Questo ha mostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 37,1% con un tasso di controllo della malattia (DCR) addirittura dell’80,6%. Questo include tutti i pazienti con stabilizzazione del tumore. La risposta è durata una mediana di 11,1 mesi, con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 6,8 mesi e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 12,5 mesi. Il lento declino della curva PFS, che riflette una stabilizzazione in un periodo di tempo più lungo, è considerato particolarmente promettente. Non si sono verificati effetti collaterali fatali, la dose ha dovuto essere modificata – soprattutto a causa di danni al fegato – nel 22,2% dei partecipanti allo studio e il 7,1% ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse al farmaco. Nel complesso, la tollerabilità è stata buona, con effetti collaterali per lo più ben controllati, soprattutto gastrointestinali. Una valutazione finale non è certamente ancora possibile sulla base di questo studio di fase II, ma nella situazione prognosticamente sfavorevole del NSCLC progressivo e metastatico con mutazione KRAS p.G12C, sororasib rappresenta una nuova opzione terapeutica che probabilmente sarà superiore alla terapia standard di seconda linea. Secondo i dati attuali, il trattamento con soterasib prolunga la PFS di quattro mesi e la OS di cinque mesi rispetto alla terapia con docetaxel – con un tasso di risposta significativamente più alto e una migliore tollerabilità.

Sono in cantiere anche nuovi farmaci per i tumori mutati in EGFR. Ad esempio, sono attualmente in fase di studio due regimi terapeutici dopo il fallimento della terapia di prima linea nel NSCLC metastatico con mutazione EGFR attivante. In questa situazione, finora non è disponibile alcuna terapia mirata adeguata; il trattamento standard consiste nella chemioterapia con carboplatino e pemetrexed. Le mutazioni EGFR attivanti sono il secondo gruppo più grande di mutazioni driver nell’adenocarcinoma del polmone e riguardano circa il 15% dei pazienti. Lo sviluppo della resistenza durante il trattamento di prima linea con un inibitore della tirosin-chinasi dell’EGFR è un problema comune in questo gruppo di pazienti. Diversi meccanismi e mutazioni fanno sì che l’inibitore della tirosin-chinasi EGFR – di solito osimertinib – a un certo punto non funzioni più. Attualmente, la PFS mediana con la terapia di prima linea è di circa 1,5 anni. Entrambi i regimi, attualmente in fase di sperimentazione clinica per la terapia di seconda linea, sono indipendenti dall’esatta mutazione di resistenza, il che potrebbe semplificare notevolmente la pratica clinica quotidiana in futuro.

Da un lato, uno studio su 45 pazienti sta testando la combinazione farmacologica di amivantamab, un anticorpo bispecifico diretto contro EGFR e MET, e lazertinib, un inibitore della tirosin-chinasi EGFR di terza generazione, dopo il fallimento del trattamento con osimertinib. I risultati presentati al meeting annuale dell’ASCO sono incoraggianti: il tasso di risposta obiettiva è stato del 36%, con una durata mediana della risposta di 9,6 mesi e una PFS mediana di 4,9 mesi. D’altra parte, il coniugato anticorpo-farmaco patritumab-deruxtecan è attualmente in fase di valutazione per l’uso nella terapia di seconda linea del NSCLC metastatico. Lo studio corrispondente comprende 57 partecipanti il cui NSCLC è progredito con l’inibitore della tirosin-chinasi EGFR e la chemioterapia. In questo caso, il tasso di risposta obiettiva è stato del 39%, con una durata mediana della risposta di 7 mesi e una PFS mediana di 8,2 mesi. La risposta era indipendente dall’espressione di HER3 e dall’inibitore della tirosin-chinasi EGFR utilizzato nel trattamento di prima linea. Inoltre, non importava se fossero presenti metastasi cerebrali. Patritumumab-deruxtecan è composto da un anticorpo contro HER3, un linker e un inibitore della topoisomerasi I come carico utile.

NSCLC non resecabile: terapia di mantenimento con durvalumab

Oltre a questi nuovi agenti, anche l’inibitore del checkpoint durvalumab, già approvato, è stato un tema caldo della riunione annuale dell’ASCO. Questo è già lo standard di cura per il NSCLC localmente avanzato, non resecabile, senza progressione dopo la radiochemioterapia a base di platino [1]. E giustamente, come suggeriscono i dati a 5 anni dello studio di Fase III PACIFIC. Lo studio controllato e randomizzato ha incluso 713 pazienti, indipendentemente dallo stato di PD-L1, che hanno ricevuto durvalumab o placebo per un massimo di un anno come terapia di mantenimento dopo la radiochemioterapia. C’è stato anche un chiaro beneficio del trattamento con durvalumab dopo 60 mesi, con un hazard ratio di OS di 0,72 e un hazard ratio di PFS di 0,55. La sopravvivenza complessiva nel gruppo di intervento era del 42,9% dopo cinque anni, rispetto al 33,4% del gruppo placebo. Tuttavia, la questione dell’utilità dell’uso precoce dell’immunoterapia non può essere chiarita in modo definitivo sulla base di questo studio, perché non è stato approvato un crossover. Il beneficio in termini di sopravvivenza potrebbe quindi essere dovuto alla somministrazione di durvalumab di per sé e non alla tempistica precoce. Tuttavia, i dati a lungo termine dello studio PACIFIC sono un chiaro segnale a favore della terapia di mantenimento con durvalumab nel NSCLC non resecabile, localmente avanzato.

Immunoterapia adiuvante o neoadiuvante?

La terapia con inibitori del checkpoint potrebbe anche assumere un ruolo più importante nei tumori resecabili in futuro. Due studi di fase III presentati al meeting annuale dell’ASCO stanno attualmente esaminando più da vicino questo aspetto. Mentre lo studio IMpower010 sta esaminando l’immunoterapia nel contesto adiuvante, lo studio Checkmate 816 sta esaminando la somministrazione neoadiuvante dell’inibitore del checkpoint nivolumab. Si tratta di un argomento importante, perché anche nel NSCLC operabile c’è un alto tasso di recidiva sistemica e locoregionale, che presumibilmente è dovuto allo sviluppo precoce di micrometastasi. Già 20 anni fa, è stata quindi introdotta la chemioterapia adiuvante negli stadi IC-III dopo la resezione completa. Tuttavia, questo può aumentare il tasso di guarigione solo del 5-10% dopo cinque anni. L’uso precoce dell’immunoterapia potrebbe aumentare l’efficacia della terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante e forse anche migliorare l’esito chirurgico. Questo perché, secondo i risultati dello studio Checkmate 816, la somministrazione preoperatoria di inibitori del checkpoint porta a un aumento significativo del tasso chirurgico, soprattutto negli stadi tumorali più avanzati, in quanto la progressione primaria può essere prevenuta in modo più efficiente. Inoltre, la terapia neoadiuvante con nivolumab ha mostrato più interventi chirurgici minimamente invasivi, meno conversioni, meno pneumonectomie e tempi di intervento significativamente più brevi. Il timore che la chirurgia possa essere più difficile dopo l’immunoterapia neoadiuvante, a causa dell’aumento della fibrosi, è stato quindi smentito in questo studio. Il tasso di resezioni R0 è stato di circa l’80% sia con che senza somministrazione di nivolumab neoadiuvante. La somministrazione neoadiuvante di inibitori del checkpoint è supportata anche da dati preclinici che suggeriscono che l’efficacia dell’immunoterapia può essere aumentata dalla somministrazione preoperatoria. Questo potrebbe essere dovuto al fatto che un carico tumorale iniziale più elevato supporta il trattamento e lo stato di immunosoppressione post-operatoria può essere ammortizzato.

Anche a prescindere dagli esiti chirurgici, i dati pubblicati finora dallo studio Checkmate 816 dipingono un quadro positivo della somministrazione aggiuntiva di nivolumab neoadiuvante alla chemioterapia nel NSCLC di nuova diagnosi di stadio IB-IIIA senza mutazione EGFR o ALK. In particolare, si è registrato un tasso significativamente più alto di remissione patologicamente completa alla resezione chirurgica: 24% nel gruppo di intervento e 2,2% nel braccio di controllo. Questo effetto era indipendente dallo stadio del tumore. I pazienti con espressione di PD-L1 ≥50% hanno tratto i maggiori benefici, ma il tasso di remissioni patologiche complete è aumentato significativamente con la terapia con nivolumab anche nei tumori PD-L1-negativi.

L’opzione dell’immunoterapia adiuvante con atezolizumab è stata studiata nello studio IMpower010 in oltre 1000 pazienti con NSCLC in stadio IB-IIIA completamente resecato. I partecipanti allo studio hanno ricevuto 1-4 cicli di chemioterapia a base di platino dopo l’intervento chirurgico, seguiti da 16 cicli di atezolizumab o dalla migliore terapia di supporto. I dati sull’endpoint primario della sopravvivenza libera da malattia (DFS) sono stati presentati alla riunione annuale dell’ASCO. I pazienti con un’elevata espressione di PD-L1 sembrano trarre i maggiori benefici dalla terapia dopo tre anni, secondo questa analisi, mentre non è stato possibile dimostrare una differenza statisticamente significativa nella popolazione generale. L’analisi dei sottogruppi suggerisce che i pazienti senza espressione di PD-L1 e quelli con tumori mutati in EGFR o ALK probabilmente non traggono beneficio dal trattamento adiuvante aggiuntivo con atezolizumab, mentre l’effetto positivo è stato chiaro negli altri sottogruppi. In questo caso, la curva DFS diverge dopo soli tre-sei mesi, un effetto che rimane anche dopo l’interruzione della terapia adiuvante. Ciò che non deve essere trascurato, soprattutto nel contesto adiuvante, è il profilo di effetti collaterali talvolta fatali degli inibitori del checkpoint. Quindi, quattro partecipanti allo studio sono morti a causa di reazioni avverse ai farmaci. Complessivamente, la somministrazione adiuvante di atezolizumab negli stadi II-IIIA con espressione di PD-L1 ≥50% può essere considerata ragionevole sulla base dei risultati dello studio fino ad oggi.

Che sia neoadiuvante o adiuvante, l’immunoterapia sarà presto indispensabile nel trattamento di prima linea del NSCLC resecabile. In quali combinazioni e in quali condizioni un’applicazione è più efficace è difficile da valutare al momento e dovrà essere dimostrato nei prossimi anni. Rimaniamo curiosi.

Fonte: Presentazione “ASCO 2021: Tumori del polmone in evidenza”, Laetitia Mauti, Forum per la Formazione Continua in Medicina WebUp Expert Forum “Update Oncology & Haematology: Post ASCO 2021” del 26.06.2021

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