Combinare la metformina con nuove classi di sostanze in fase iniziale

La modifica dello stile di vita da sola, di solito, non è sufficiente per il diabete di tipo 2. La metformina è ancora considerata il farmaco di prima linea. Tuttavia, lo SGED e le società professionali internazionali raccomandano una combinazione precoce con un inibitore SGLT-2 e/o un agonista del recettore del GLP-1. Queste due nuove classi di sostanze hanno ripetutamente dimostrato ulteriori benefici cardiovascolari e nefroprotettivi.

Circa il 90% di tutti i diabetici adulti è affetto da diabete di tipo 2, ossia da un’azione insufficiente dell’insulina sulle cellule dell’organismo (resistenza all’insulina). Un messaggio chiave degli studi terapeutici attuali è che il trattamento multimodale adattato individualmente è più promettente per il diabete di tipo 2. L’efficacia della terapia deve essere ottimale e gli oneri il più possibile ridotti. Attualmente l’HbA1c è ancora considerata il valore target glicemico standard per la gestione della terapia a lungo termine. È importante cercare di ottenere un controllo ottimale della glicemia nei pazienti con diabete di nuova diagnosi, afferma il Prof. Dr. Michael Brändle, Primario della Clinica di Medicina Interna Generale/Medicina Domiciliare dell’Ospedale Cantonale di San Gallo [1]. In concreto, questo significa HbA1c<7% ed evitare l’ipoglicemia. Tuttavia, nella moderna terapia del diabete, oltre al controllo glicemico, si punta a un’ulteriore riduzione delle complicanze micro e macrovascolari, motivo per cui è stata data maggiore priorità a nuove classi di sostanze con profili di efficacia corrispondenti. E per una buona ragione. “Il diabete mellito è un fattore di rischio cardiovascolare rilevante”, sottolinea il Prof. Brändle [1].

Terapia multimodale che include  SGLT-2-i e/o GLP-1-RA

I cambiamenti dello stile di vita (dieta, attività fisica, educazione del paziente) sono una componente importante della moderna terapia del diabete di tipo 2, ma come misure a sé stanti spesso non raggiungono l’obiettivo. L’approccio farmacoterapeutico raccomandato dalle attuali linee guida privilegia la metformina, gli inibitori SGLT-2 e gli analoghi del GLP-1. Nella pratica clinica quotidiana, sorge ora la domanda: come procedere nella selezione della terapia farmacologica appropriata? La metformina è ancora considerata la prima scelta, anche se ora si pensa che la combinazione precoce con un inibitore SGLT-2 e/o un agonista del recettore GLP-1 aiuti ad abbassare il carico glicemico e a ridurre le sequele micro e macrovascolari. La metformina (Glucophage® e generici) [2] riduce i livelli di glucosio nel sangue dopo la somministrazione orale nei diabetici in modo dose-dipendente, grazie all’inibizione della glicogenolisi e della gluconeogenesi nel fegato e al miglioramento dell’utilizzo del glucosio nei tessuti periferici. Sebbene la metformina non abbia mostrato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari in una meta-analisi pubblicata di recente, rimane il farmaco di prima linea preferito, poiché tutti gli studi moderni sugli esiti cardiovascolari si basano sulla terapia con metformina [3,4]. Secondo le raccomandazioni dello SGED, la metformina può essere utilizzata a dosi ridotte fino a un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) di 30 ml/min. Tuttavia, non dovrebbe essere prescritto di nuovo con un eGFR <45 ml/min, e le dosi esistenti dovrebbero essere dimezzate [6].

Le nuove classi di sostanze proteggono il cuore e i reni

Gli studi dimostrano che l’uso degli inibitori SGLT-2 e/o degli agonisti del recettore GLP-1 può ridurre significativamente gli eventi cardiovascolari (riquadro) . Soprattutto nell’insufficienza cardiaca cronica o nell’insufficienza renale, gli inibitori SGLT-2 devono essere iniziati precocemente. “Gli inibitori SGLT-2 riducono l’albuminuria, stabilizzano l’eGFR e riducono la progressione dell’insufficienza renale”, spiega il Prof. Brändle.

Anche i pazienti senza diabete con insufficienza cardiaca e/o renale beneficiano degli effetti cardioprotettivi e nefroprotettivi di questa classe di sostanze. Se la metformina è controindicata o intollerabile, si può prendere in considerazione l’uso di un inibitore SGLT-2 o di un analogo GLP-1 fin dall’inizio, soprattutto se c’è un aumento del rischio cardiovascolare (Fig. 1) . Le possibili alternative sono gli inibitori della DPP-4 o le sulfoniluree (Gliclazid retard) [5]. Il GLP-1-RA, come l’incretina endogena GLP-1, si lega ai recettori GLP-1 e determina un aumento della secrezione di insulina e l’inibizione della secrezione di glucagone. Inoltre, inibiscono l’appetito e sono quindi particolarmente indicati per i pazienti diabetici in sovrappeso.

Quali pazienti hanno bisogno di un trattamento insulinico?

Oltre alle malattie cardiovascolari e all’insufficienza renale/nefropatia, la presenza di carenza di insulina è il terzo criterio importante per l’indicazione della terapia secondo le raccomandazioni SGED. Il trattamento insulinico deve essere preso in considerazione a partire da un’HbA1c dell’8,5-9% [5]. Che il controllo glicemico (HbA1c 7-7,5%) sia ancora rilevante a lungo termine sia nei pazienti diabetici di nuova diagnosi che in quelli a lungo termine con complicanze, è dimostrato, tra l’altro, da un’analisi dei dati del registro svedese. In questo studio, la mortalità cardiovascolare è stata calcolata in funzione del controllo glicemico (HbA1c) e dell’età. C’è stata una correlazione positiva tra il livello dei valori di HbA1c  (<6,9% a >9,7%) e il rischio cardiovascolare nei gruppi di età studiati (<55- a >75 anni). Questo dato era più alto per il gruppo di pazienti diabetici di età inferiore ai 55 anni [7].

Congresso: Giornate di formazione FomF GP

Letteratura:

1. Brändle M: Diabete mellito di tipo 2 – sfide nella pratica quotidiana, Hausarzt Fortbildungstage St. Gallen, 11.03.2021
2. Informazioni sui farmaci, www.swissmedicinfo.ch, (ultimo accesso 19.07.2021)
3. Griffin SJ, Leaver JK, Irving G: Diabetologia 2017; 60(9): 1620-1629.
4. Schneider L, Lehmann R: Swiss Med Forum 2021; 21(1516): 251-256.
5. Kohler S, Beise U, Huber F: Diabete mellito, MediX, Ultimo aggiornamento: 02/2021 Diabete mellito, www.medix.ch (ultimo accesso 19.07.2021)
6. Lehmann R, et al.: Raccomandazioni della Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED/SSED) per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 2020, www.sgedssed.ch (ultimo accesso 19.07.2021).
7. Tancredi M, et al. NEJM 2015; 373: 1720-1732.
8. Zinman B, et al: NEJM 2015; 373(22): 2117-2128.
9. Neal B, et al: NEJM 2017; 377(7): 644-657.
10. Wiviott SD, et al: NEJM 2019; 380(4): 347-357.
11. McMurray JJV, et al: NEJM 2019; 381(21): 1995-2008.
12. Cannon CP, et al: NEJM 2020; 383(15): 1425-1435.
13. Wanner C, et al: NEJM 2016; 375(4): 323-334.
14. Perkovic V, et al: NEJM 2019; 380(24): 2295-2306.
15. Mann JFE, et al: NEJM 2017; 377(9): 839-848.
16. Marso SP, et al: NEJM 2016; 375(4): 311-322.
17. Marso SP, et al: NEJM 2016; 375(19): 1834-1844.
18. Husain M, et al: NEJM 2019; 381(9): 841-851.
19. Pratley R, et al: Lancet 2019; 394(10192): 39-50.
20. Gerstein HC, et al: Lancet 2019; 394(10193): 121-130.
21. Gerstein HC, et al: Lancet 2019; 394(10193): 131-138.
22. Holman RR, al: NEJM 2017; 377(13): 1228-1239.

HAUSARZT PRAXIS 2021; 16(8): 34-35 (pubblicato il 18.8.21, prima della stampa).