Come ogni forma di intervento sul sistema immunitario umano, la terapia con Ozanimod comporta alcuni rischi. In particolare, le infezioni e gli effetti cardiaci negativi sono effetti collaterali noti del trattamento con i modulatori del recettore S1P. Tuttavia, gli studi pivotal di ozanimod, così come ulteriori dati successivi al loro completamento, indicano un profilo di sicurezza relativamente favorevole [1–3].
Nel complesso, l’incidenza degli effetti avversi gravi di ozanimod è stata bassa. In entrambi gli studi pivotali, lo studio SUNBEAM e lo studio RADIANCE, sono stati riscontrati valori comparabili in tutti e tre i gruppi di terapia (Tab. 1). Gli effetti collaterali gravi più frequentemente registrati sono stati l’appendicite e la tachicardia sinusale. Non ci sono stati decessi associati ai farmaci in entrambe le popolazioni [1,2]. Questo profilo di sicurezza favorevole è ulteriormente sottolineato dai dati raccolti finora nello studio in aperto DAYBREAK, con tassi di eventi avversi gravi costanti e nessun decesso legato al farmaco [4]. Nel confronto indiretto di Swallow E et al. [5] con fingolimod, un modulatore del recettore S1P ampiamente utilizzato, ha mostrato un’incidenza significativamente inferiore di reazioni avverse al farmaco con la terapia con Ozanimod. In particolare, gli eventi cardiaci dopo la somministrazione iniziale e la bassa conta dei linfociti nel sangue si sono verificati meno frequentemente quando è stato utilizzato il nuovo agente [5]*. Questo potrebbe essere dovuto alla maggiore selettività dell’ozanimod.
* Non ci sono confronti diretti tra i principi attivi.
Una linea sottile
A causa della ridotta esposizione dei recettori della sfingosina-1-fosfato sui linfociti sotto terapia con modulatore del recettore S1P, questi si accumulano nei linfonodi, mentre il loro numero nella circolazione sanguigna diminuisce [6]. Questo noto effetto dose-dipendente della ridistribuzione dei linfociti è stato osservato anche con la terapia con Ozanimod e, da un lato, determina l’efficacia del farmaco, ma dall’altro potrebbe favorire le infezioni e indebolire la difesa dalle infezioni. In entrambi gli studi pivotal, la conta dei linfociti è diminuita di circa il 57% nei primi tre mesi, per poi stabilizzarsi a un livello stabile (Tabella 2). Complessivamente, ci sono stati 29 casi nel gruppo di trattamento con ozanimod 1 mg e 4 casi nel gruppo di trattamento con ozanimod 0,5 mg in cui la conta dei linfociti è scesa al di sotto di 0,2 × 109/L, ma questo non ha comportato infezioni gravi o opportunistiche. Nel confronto indiretto con il principio attivo fingolimod, il numero di globuli bianchi circolanti è stato meno influenzato da ozanimod dopo un anno di terapia, ma l’efficacia rispetto agli endpoint clinici è stata comparabile nell’analisi [5].
Questo potrebbe far pensare a una ridotta suscettibilità alle infezioni durante il trattamento con Ozanimod, che ha raggiunto la significatività statistica almeno per la frequenza delle infezioni epatiche dopo due anni di terapia. In entrambi gli studi SUNBEAM e RADIANCE, le infezioni, comprese le infezioni gravi e le infezioni da herpes, sono state distribuite in modo uniforme nei gruppi di trattamento [1,2]. Quindi, nonostante il suo intervento diretto sul sistema immunitario, il nuovo agente non sembra essere inferiore alla terapia con interferone β1a per quanto riguarda il rischio di infezione. Anche per quanto riguarda le malattie maligne, gli studi di approvazione non hanno suscitato nuove preoccupazioni. Tuttavia, questi rischi, che si basano sul principio attivo di Ozanimod, devono certamente essere considerati e osservati a lungo termine.
Questioni di cuore
Poiché i recettori S1P del sottotipo 1 sono espressi anche sui miociti atriali, la terapia con modulatori dei recettori S1P come ozanimod può portare a effetti cardiaci indesiderati, soprattutto nella fase di aumento della dose. In particolare, la bradicardia e il blocco AV rappresentano rischi potenzialmente pericolosi per la vita e richiedono un monitoraggio cardiaco dopo la somministrazione iniziale, nonché un lento aumento del dosaggio del farmaco nell’arco di diversi giorni. Sotto monitoraggio prolungato, non si sono verificati blocchi AV di secondo o terzo grado in nessuno degli studi pivotal di ozanimod dopo la somministrazione iniziale, ma anche nel corso successivo. Inoltre, non ci sono state bradicardie clinicamente significative e solo una piccola percentuale di pazienti ha richiesto un monitoraggio cardiaco per più di 6 ore [1,2]. Anche nello studio di follow-up, non ci sono state bradicardie clinicamente significative o immagini di blocco AV fino all’ultima analisi intermedia, anche dopo che il farmaco è stato cambiato dall’interferone β1a all’ozanimod o la dose è stata aumentata [4].
Il meccanismo d’azione selettivo di ozanimod può svolgere un ruolo essenziale nel profilo di rischio cardiaco favorevole rispetto a fingolimod. Questo è stato dimostrato nel confronto indiretto di entrambi gli agenti da Swallow et al. [5]* e potenzialmente rappresenta una differenza importante rispetto ad altre sostanze della stessa classe. Ad esempio, negli studi pivotal per fingolimod, una percentuale significativamente maggiore di pazienti aveva un polso inferiore a 45/minuto e sono stati segnalati più eventi cardiaci durante il monitoraggio. Le patologie della conduzione, il blocco AV di primo grado e le condizioni che richiedevano un monitoraggio di oltre 6 ore erano significativamente meno frequenti con la terapia con ozanimod (Fig. 1). Inoltre, la pressione sanguigna è diminuita meno dopo la somministrazione iniziale del nuovo agente [5].
* Non ci sono confronti diretti tra i principi attivi.
Profilo di sicurezza favorevole grazie alla selettività?
Gli effetti collaterali cardiaci e le infezioni rimangono rischi importanti per la sicurezza con questo modulatore del recettore S1P, ma sembrano essere relativamente rari. Il bersaglio selettivo dell’ozanimod potrebbe fornire una spiegazione meccanicistica e servire da esempio per l’ulteriore sviluppo di nuovi farmaci in questo settore.
Letteratura:
