La maggior parte dei pazienti affetti da Parkinson soffre della forma sporadica della malattia, in cui non è possibile rilevare alcuna mutazione genetica. Tuttavia, per sviluppare farmaci utilizzando linee cellulari e modelli animali, finora è stata studiata la malattia di Parkinson ereditaria, molto più rara. Per ora. Ora ci sono i primi risultati promettenti anche sulla forma sporadica della malattia.
Nella sindrome neurodegenerativa di Parkinson, c’è una mancanza di dopamina causata dalla morte dei neuroni dopaminergici. Questo porta ai sintomi tipici, come il tremore e il rallentamento dei movimenti. Una mutazione monogenica definita può essere rilevata in circa il 5-10% degli individui affetti. Finora, più di dieci geni, come il gene della α-sinucleina (SNCA), sono noti per avere una mutazione puntiforme o una duplicazione. Ciò che hanno in comune è che la proteina mutata α-sinucleina si deposita nei neuroni dopaminergici. Questo accumulo, che non può più essere sufficientemente scomposto dal sistema di pulizia della cellula, porta alla morte dei neuroni.
Migliore comprensione dei disturbi metabolici
Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti con Parkinson non è possibile rilevare alcuna mutazione genetica. Nella sindrome di Parkinson idiopatica, che non è stata ancora studiata così intensamente, una serie di fattori sembrano essere causali. In questo modo, è stato possibile decifrare la produzione di sinucleina che viene aumentata da fattori ambientali, così come un gran numero di piccole varianti genetiche che si verificano frequentemente nella popolazione e sono considerate “associate al Parkinson”. Tuttavia, questi aumentano il rischio di malattia, ma lo innescano solo dopo il superamento di una certa soglia. Tutto sommato, c’è un meccanismo patologico molto complesso che ha dovuto essere studiato per primo.
Aumento del rischio nei giovani con la malattia
In uno studio, quindi, sono stati esaminati pazienti di Parkinson particolarmente giovani, di età compresa tra i 30 e i 39 anni . Appartengono al piccolo gruppo di pazienti con “malattia di Parkinson a esordio giovane” (YOPD). In questi individui colpiti, non c’erano prove di una forma ereditaria, non c’era una mutazione monogenica e non c’erano casi di Parkinson in famiglia. Tuttavia, il sequenziamento dell’intero genoma ha rivelato un aumento del punteggio di rischio poligenico. I pazienti avevano quindi molte piccole varianti di rischio individuali associate al Parkinson.
Le cellule ematiche estratte sono state riprogrammate geneticamente in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Di conseguenza, le cellule sono state regredite in cellule indifferenziate come nello stadio embrionale, che non sono fissate a nessun tipo di cellula e possono svilupparsi in qualsiasi tipo di cellula, compresi i neuroni dopaminergici. In definitiva, sono state coltivate cellule staminali pluripotenti da fibroblasti di questi pazienti, sono state introdotte in colture cellulari e in esse sono stati coltivati neuroni dopaminergici. Questi neuroni iPSC sono stati esaminati e hanno mostrato un aumento delle concentrazioni di α-sinucleina e una riduzione del metabolismo lisosomiale. Da ciò, gli scienziati hanno concluso che i pazienti con Parkinson sporadico hanno già una firma biochimica cellulare di Parkinson alla nascita. La firma cellulare patologica si è normalizzata in ulteriori esperimenti nel momento in cui è stato aggiunto un attivatore del lisosoma (“phorbol ester”, PEP005) ai neuroni iPSC.
Sulla base di questo studio, gli scienziati sono stati in grado di stabilire per la prima volta un modello cellulare della sindrome di Parkinson idiopatica, sul quale possono essere testati farmaci esistenti e di nuova concezione. La speranza è di poter un giorno intervenire in modo causale nel meccanismo della malattia e salvare le cellule o arrestare il processo.
Allevia efficacemente i sintomi
Ad oggi, non è possibile arrestare il processo della malattia, ma i sintomi possono essere alleviati in modo efficace. L’obiettivo è mantenere l’indipendenza delle persone colpite il più a lungo possibile, prevenire la necessità di assistenza ed evitare le comorbilità. Il farmaco più efficace è la levodopa, che viene convertita in dopamina nel cervello. Di solito, la L-dopa è combinata con la carbidopa per evitare che il farmaco si converta in dopamina prima di raggiungere la barriera emato-encefalica. In alternativa, sono disponibili agonisti della dopamina che stimolano i recettori responsabili dell’assorbimento della dopamina. Vengono utilizzati come monoterapia, soprattutto nei pazienti più giovani nelle fasi iniziali. Inoltre, si possono utilizzare gli inibitori della COMT o gli inibitori della MAO-B per bloccare la scomposizione della dopamina. Gli antagonisti NMDA e gli anticolinergici influenzano le sostanze messaggere a valle della dopamina e quindi hanno un effetto positivo sul loro equilibrio. Quale sia la preparazione più adatta dipende dalle circostanze individuali del paziente. L’età, le circostanze di vita, lo stadio della malattia, i sintomi e le possibili malattie concomitanti devono essere presi in considerazione per sviluppare il regime terapeutico più efficace in ogni caso.
Ulteriori letture:
- Laperle AH, Sances S, Yucer N, et al: La modellazione iPSC della malattia di Parkinson di giovane insorgenza rivela una firma molecolare della malattia e nuovi candidati terapeutici. Nat Med 2020 Jan 27. doi: 10.1038/s41591-019-0739-1. [Epub ahead of print]
- Mullin S, Smith L, Lee K, et al: Ambroxol per il trattamento di pazienti con malattia di Parkinson con e senza mutazioni del gene della glucocerebrosidasi: uno studio non randomizzato e non controllato. JAMA Neurol 2020 Jan 13. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611. [Epub ahead of print]
- www.neurologen-und-psychiater-im-netz.org/neurologie/erkrankungen/parkinson-syndrom/therapie (ultimo accesso 29.03.2020)
- https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4908467 (ultimo accesso 29.03.2020)
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2020, 18(4): 20
