Scoprire le differenze nella prevenzione dell’ictus

Le donne soffrono di ictus più spesso e in età più avanzata. Le donne hanno un esito peggiore dopo un ictus e soffrono particolarmente per gli effetti sulla loro indipendenza nella vita quotidiana. Oltre a fattori di rischio specifici come la gravidanza e l’uso di contraccettivi orali, altri fattori di rischio sono particolarmente importanti nelle donne: ipertensione arteriosa, fibrillazione atriale ed emicrania con aura. Le donne sono sottorappresentate negli studi clinici. Una maggiore inclusione delle donne nella ricerca sull’ictus è fondamentale per migliorare i trattamenti futuri.

In Svizzera vivono oltre 4,3 milioni di donne. In media, le donne vivono circa 4 anni in più degli uomini. La natura e il decorso di molte malattie differiscono tra i sessi. Questo è particolarmente vero per l’ictus. Purtroppo, le donne sono sottorappresentate negli studi clinici, il che limita notevolmente la trasferibilità dei risultati alle donne. Per rendere giustizia alle differenze specifiche di genere tra uomini e donne nell’ictus, le società professionali americane (American Heart Association/American Stroke Association) hanno sviluppato un documento di posizione congiunto nel 2014 [1]. Le linee guida raccomandate per la prevenzione dell’ictus ischemico nelle donne saranno discusse in questa sintesi.

Incidenza più bassa nelle donne più giovani

L’ictus ischemico è molto più comune dell’ictus emorragico e rappresenta circa l’85% di tutti gli ictus. Grazie al miglioramento delle opzioni di prevenzione primaria, l’incidenza dell’ictus ischemico si è ridotta in molti Paesi occidentali, con un calo particolare negli uomini. La mortalità per ictus ischemico è di circa 74,3/100.000 per le donne rispetto a 78/100.000 per gli uomini. La mortalità è più bassa nelle donne più giovani rispetto agli uomini; tuttavia, con l’aumentare dell’età, diventa simile a quella degli uomini e più tardi (intorno ai 75 anni) aumenta anche oltre. Inoltre, le donne sono in media più anziane al momento dell’ictus. Ciò è probabilmente legato all’effetto neuroprotettivo degli ormoni steroidei femminili endogeni, come gli estrogeni e il progesterone [2]. Questo è anche il motivo della minore incidenza di ictus nelle donne più giovani. Con l’arrivo della menopausa e il calo dei livelli ormonali, l’effetto protettivo diminuisce. In sintesi, sebbene l’incidenza dell’ictus nelle donne sia inferiore di circa il 25% rispetto a quella degli uomini, si verificano più ictus nelle donne che negli uomini in numero assoluto, a causa della maggiore aspettativa di vita delle donne [3].

Recupero dell’ictus e successo delle terapie acute

Anche tenendo conto dell’età media più elevata, le donne recuperano meno bene dall’ictus. È meno probabile che riacquistino le capacità di gestire la propria vita quotidiana in modo indipendente. Le donne sono più spesso colpite dalla depressione dopo un ictus, che ha anche un impatto negativo sulla qualità della vita [2]. Le ragioni di questo svantaggio nella guarigione non sono del tutto chiare; oltre agli effetti difficili da correggere derivanti dalla differenza (statistica) di età tra uomini e donne colpiti, anche i fattori socio-economici sembrano giocare un ruolo.

Per esempio, la terapia trombolitica con l’attivatore reversibile del plasminogeno tissutale (rtPA), sebbene sia almeno altrettanto efficace nelle donne che negli uomini, viene utilizzata meno frequentemente nelle donne [4,5]. Questo non può essere spiegato dal fatto che le donne richiedono assistenza medica più tardi rispetto ai sintomi di un ictus o raggiungono l’ospedale più tardi. Gli studi hanno dimostrato che le donne avevano meno probabilità di ricevere diagnosi avanzate come l’ecocardiografia e l’imaging cerebrale [6]. Le cause di queste differenze nella diagnosi e nel trattamento dell’ictus tra i due sessi non sono ancora state chiarite.

Fattori di rischio

Ipertensione arteriosa: oltre ai fattori di rischio specifici del genere, come la gravidanza e l’uso della terapia ormonale sostitutiva dopo la menopausa, anche altri fattori di rischio sono distribuiti in modo ineguale tra i generi (Tab. 1) . L’ipertensione arteriosa gioca un ruolo significativo in questo caso, influenzando il rischio di ictus in misura particolarmente elevata. Sebbene le donne abbiano meno probabilità di ricevere una diagnosi di ipertensione arteriosa prima della menopausa, l’incidenza dopo la menopausa supera quella degli uomini. Per esempio, le donne con ictus presentano un’ipertensione arteriosa più spesso degli uomini. Proprio come gli uomini, beneficiano chiaramente del trattamento dell’ipertensione; il rischio di ictus può essere ridotto di circa il 38% attraverso il controllo della pressione arteriosa, dove il tipo di trattamento è meno importante del raggiungimento di valori pressori normotesi [7]. Sebbene le donne ricevano un trattamento per l’ipertensione e venga regolato con una frequenza simile a quella degli uomini, il raggiungimento dell’intervallo di pressione target sembra essere più difficile nelle donne in postmenopausa rispetto agli uomini della stessa età. Gli effetti collaterali dei farmaci per la pressione sanguigna si verificano più spesso nelle donne. A parte i possibili problemi di compliance (finora non è mai stata dimostrata una minore compliance nelle donne che assumono farmaci per la pressione sanguigna), i fattori ormonodipendenti e indipendenti dal sesso coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna sistemica e nella modulazione locale della resistenza vascolare probabilmente giocano un ruolo in questo caso.

Quindi, sebbene vi siano differenze nella regolazione della pressione arteriosa e nella risposta alla terapia, le attuali raccomandazioni per il trattamento dell’ipertensione arteriosa nella prevenzione primaria dell’ictus sono le stesse per le donne e gli uomini e dovrebbero essere implementate in modo coerente in entrambi i sessi.

Obesità, sindrome metabolica e fattori di stile di vita: L’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’ictus. Soprattutto la forma addominale (circonferenza dei fianchi >88 cm nelle donne) è associata ad un aumento del rischio di ictus e si verifica più spesso nelle donne che negli uomini. Esiste una relazione lineare tra l’indice di massa corporea (BMI) e il rischio di ictus, indipendentemente dal sesso. Non è chiaro se l’obesità influisca sull’esito dell’ictus in modo diverso nelle donne e negli uomini. La sindrome metabolica, che combina diversi fattori cardiovascolari (obesità di tipo addominale, resistenza all’insulina, ipertensione arteriosa, dislipidemia), sembra essere associata a un rischio più elevato di ictus nelle donne e a causare più ictus nelle donne. Si sospetta che i fattori pro-infiammatori e pro-trombotici siano causali. Uno stile di vita sano con molto esercizio fisico, una dieta ricca di frutta e verdura e povera di acidi grassi saturi (“mediterranea”), senza fumare e con un consumo moderato di alcol ha un’influenza positiva sul rischio di ictus nelle donne e negli uomini [8]. Le misure per sostenere uno stile di vita sano sono raccomandate sia per le donne che per gli uomini nella prevenzione.

Fibrillazione atriale: La fibrillazione atriale (Vhfli) aumenta di frequenza con l’età ed è quindi un fattore di rischio particolarmente rilevante per l’ictus nelle persone anziane (causa di circa il 25% degli ictus ischemici nelle persone di >80 anni). Quando le donne raggiungono un’età più avanzata, la Vhfli è più comune nelle donne con ictus. Inoltre, il rischio di ictus nelle donne con Vhfli >75 anni è superiore a quello degli uomini della stessa età. Questo si riflette nei nuovi punteggi da utilizzare per stimare il rischio embolico e decidere l’anticoagulazione nei pazienti con FA, come il punteggio CHA2DS2-VASc. Secondo le attuali raccomandazioni dell’AHA, l’anticoagulazione dovrebbe essere iniziata in tutte le donne >75 anni, anche se non sono presenti altri fattori di rischio. Il buon effetto dei nuovi anticoagulanti (inibitori diretti e indiretti della trombina) rispetto a Marcoumar era paragonabile per donne e uomini negli studi di registrazione.

Depressione e stress psicosociale: la depressione non solo è una conseguenza nota dell’ictus, ma aumenta anche il rischio di ictus. L’importanza è notevole (circa il 35% di aumento del rischio di ictus con sentimenti di tristezza o depressione auto-riferiti per 2 settimane negli ultimi 12 mesi) [9] e circa ugualmente pronunciata per entrambi i sessi. L’influenza delle terapie o del modo in cui la depressione viene rilevata negli studi non è ancora stata chiarita. Poiché la depressione e lo stress psicosociale si verificano più frequentemente nelle donne che negli uomini, si può presumere che questi fattori di rischio siano particolarmente importanti nelle donne.

Emicrania con aura: molte persone soffrono di emicrania tipica, le donne circa quattro volte più spesso degli uomini. Solo l’emicrania con aura (prevalenza 4-5%) ha dimostrato di essere associata a un aumento del rischio di ictus. I sintomi dell’aura possono essere di varia natura (fenomeni visivi transitori, parestesie con formicolio unilaterale, paralisi o disturbi del linguaggio) e di solito si verificano prima dell’emicrania. Il rischio di ictus aumenta di circa 2 volte nelle persone con questo tipo di emicrania. Se ci sono altri fattori di rischio, come il fumo e l’assunzione di contraccettivi contenenti estrogeni, il rischio aumenta in modo significativo. Gli ictus emicranici sono meno gravi di altri e di solito non comportano limitazioni funzionali rilevanti. Tuttavia, in considerazione dell’aumento del rischio, soprattutto per le donne con emicrania, è importante sostenere lo stop alla nicotina.  Si può prendere in considerazione la riduzione della frequenza degli attacchi di emicrania attraverso una profilassi di base, anche se non è stato dimostrato che riduce il rischio di ictus.

Fattori di rischio specifici per le donne: Solo raramente si verificano ictus durante la gravidanza (34/100.000 gravidanze). Tuttavia, il rischio è aumentato rispetto alle donne non incinte della stessa età, soprattutto nel 3° trimestre e nel post-partum. Le complicazioni durante la gravidanza, come il diabete gestazionale, l’aumento della pressione sanguigna e la pre-eclampsia, sono associate a un aumento del rischio di ictus più tardi nella vita. Le linee guida raccomandano la profilassi con aspirina a basso dosaggio a partire dalla 12esima settimana di vita. Settimana di gravidanza in donne con ipertensione arteriosa cronica primaria o secondaria o precedente ipertensione associata alla gravidanza. L’integrazione di calcio può essere presa in considerazione per prevenire la pre-eclampsia nelle donne con un basso apporto di calcio. Il trattamento dell’ipertensione arteriosa deve essere effettuato con l’ostetrica che ha in cura la paziente e tenendo conto del profilo degli effetti collaterali dei farmaci antipertensivi.

L’uso di contraccettivi orali contenenti estrogeni, rispetto alle pillole progestiniche, è associato a un leggero aumento del rischio di ictus ischemico. L’aumento del rischio è inferiore a quello dovuto alla gravidanza. Le donne con fattori di rischio aggiuntivi (fumo, ipertensione arteriosa, età avanzata, fattori protrombotici) presentano un ulteriore aumento del rischio con i contraccettivi orali contenenti estrogeni, motivo per cui questi preparati dovrebbero essere evitati in questo caso. La terapia ormonale sostitutiva in postmenopausa non è raccomandata per la profilassi primaria o secondaria dell’ictus, a causa dell’aumento del rischio.

Ulteriori strategie per la prevenzione dell’ictus

Sebbene le donne siano più frequentemente colpite da ictus rispetto agli uomini, la sottorappresentazione delle donne negli studi di terapia clinica è sorprendente. Questa asimmetria riguarda anche altri studi clinici al di fuori della neurologia. Negli studi sulla terapia farmacologica con inibitori dell’aggregazione piastrinica, la percentuale di donne era compresa tra il 30-53%, e negli studi di intervento carotideo solo tra il 25-34%. Ciò implica che i risultati dello studio possono essere trasferiti alle donne solo in misura limitata.  L’attuale linea guida AHA afferma chiaramente che è urgente una migliore rappresentazione delle donne negli studi terapeutici, per poter fare affermazioni sulle differenze specifiche di genere. Nella situazione attuale, per quanto riguarda le donne dovrebbero valere gli stessi principi terapeutici degli uomini:

1. Stenosi sintomatica di grado medio-alto dell’arteria carotide interna (stenosi carotidea): Si raccomanda l’endarterectomia, preferibilmente entro due settimane dall’evento; lo stenting può essere un’alternativa.
2. La terapia con aspirina nella prevenzione secondaria; dovrebbe essere iniziata precocemente.

Per la prevenzione primaria, l’aspirina a basso dosaggio dovrebbe essere presa in considerazione nelle donne a maggior rischio di ictus a causa del diabete o con un profilo di rischio vascolare elevato, se non ci sono controindicazioni. Il beneficio in termini di prevenzione dell’ictus nella prevenzione primaria sembra essere leggermente superiore nelle donne rispetto agli uomini. Le raccomandazioni per il trattamento interventistico preventivo primario della stenosi carotidea asintomatica non sono state formulate nella dichiarazione attuale, in quanto la situazione generale dei dati è comunque controversa a causa della lunga storia di studi clinici sull’argomento e della terapia conservativa nel frattempo notevolmente migliorata. Se viene rilevata una stenosi carotidea di alto grado, asintomatica, ricercare e regolare i fattori di rischio e iniziare la terapia con aspirina.

Migliore esame dei fattori specifici di genere

Le donne sono colpite da ictus più spesso degli uomini, hanno un esito peggiore e non hanno lo stesso accesso alle terapie. Un fattore potrebbe essere l’età avanzata al momento dell’ictus. Le differenze biologiche e socio-economiche sono certamente fattori che contribuiscono. I fattori di rischio sono presenti in misura diversa nelle donne e negli uomini e hanno effetti diversi sul rischio di ictus. Anche la risposta ai trattamenti preventivi non è la stessa.

Le donne possono quindi essere considerate particolarmente vulnerabili. È importante che lo studio scopra le differenze nella prevenzione e crei un trattamento ottimale anche per le donne. Un migliore studio dei fattori specifici di genere nello sviluppo dell’ictus e nell’efficacia degli interventi terapeutici può aiutare a sviluppare terapie che proteggano meglio le donne dall’ictus.

Letteratura:

1. Bushnell C, et al: Linee guida per la prevenzione dell’ictus nelle donne: una dichiarazione per gli operatori sanitari dell’American Heart Association/American Stroke Association. Ictus. 2014; 45(5): 1545-88.
2. Girijala RL, Sohrabji F, Bush RL: Differenze di sesso nell’ictus: revisione delle conoscenze e delle prove attuali. Vasc Med. 2016.
3. Ovbiagele B.: Tendenze nazionali specifiche per sesso nei tassi di ictus ospedalieri. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011; 20(6): 537-40.
4. Meseguer, et al: Esiti della terapia con attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante per via endovenosa in base al sesso: studio di registro clinico e revisione sistematica. Ictus. 2009; 40(6): 2104-10.
5. Asdaghi N, et al: Disparità di sesso nella cura dell’ictus ischemico: Studio FL-PR CReSD (Florida-Puerto Rico Collaboration to Reduce Stroke Disparities). Ictus. 2016; 47(10): 2618-26.
6. Reeves MJ, et al: Differenze di sesso nell’ictus: epidemiologia, presentazione clinica, assistenza medica ed esiti. Lancet Neurol. 2008; 7(10): 915-26.
7. Turnbull F et al: Gli uomini e le donne rispondono in modo diverso al trattamento per abbassare la pressione sanguigna? Risultati di panoramiche prospettiche di studi randomizzati. Eur Heart J. 2008; 29(21): 2669-80.
8. O’Donnell MJ, et al: Effetti globali e regionali dei fattori di rischio potenzialmente modificabili associati all’ictus acuto in 32 Paesi (INTERSTROKE): uno studio caso-controllo. Lancet. 2016; 388(10046): 761-75.
9. O’Donnell MJ, et al: Fattori di rischio per l’ictus ischemico ed emorragico intracerebrale in 22 Paesi (studio INTERSTROKE): uno studio caso-controllo. Lancet. 2010; 376(9735): 112-23.

InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2017; 15(1): 19-23