Il microbioma cutaneo è il termine utilizzato per descrivere la totalità di tutti i microrganismi presenti sulla nostra pelle. Il microbioma della pelle sana è caratterizzato da una grande diversità di specie diverse di batteri, funghi e virus. La composizione del microbioma cutaneo varia in modo significativo tra le singole regioni della pelle di una persona. Il microbioma cutaneo svolge probabilmente un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione delle malattie infiammatorie della pelle, come la dermatite atopica.
Il corpo umano sano è un ecosistema popolato da vari microrganismi. Secondo le stime attuali, siamo composti da un numero di cellule batteriche pari a quello delle cellule umane. L’insieme di questi microrganismi presenti nel nostro corpo si chiama microbioma. A seconda del sistema di organi osservato, si distingue, ad esempio, tra microbioma intestinale e microbioma vaginale, microbioma respiratorio o microbioma cutaneo. Nel seguente articolo, vorremmo esaminare il microbioma cutaneo e la sua importanza per lo sviluppo delle malattie della pelle. Dopo tutto, la pelle è il nostro organo più grande e costituisce un’importante interfaccia con l’ambiente.
Nuovi metodi analitici hanno permesso la ricerca sul microbioma cutaneo
La ricerca sul microbioma della pelle è diventata sempre più importante negli ultimi anni. La ricerca sul complesso microbioma cutaneo è stata resa possibile dalla disponibilità diffusa di nuovi metodi di analisi biologica molecolare. In primo luogo, va menzionato il sequenziamento di nuova generazione (NGS). Solo dopo l’introduzione dell’NGS è possibile analizzare l’intero DNA di un campione di pelle e assegnarlo tassonomicamente a diversi generi e specie. Questo ha permesso di presentare per la prima volta il quadro reale e complesso del microbioma cutaneo. Si tratta di un vantaggio decisivo rispetto ai metodi convenzionali come la coltivazione, con cui si possono coltivare solo microrganismi selezionati e, soprattutto, facilmente coltivabili, come il batterio Staphylococcus aureus. e indagare su di loro. Un gruppo di lavoro dell’Istituto Nazionale della Sanità degli Stati Uniti a Bethesda, MD, ha aperto la strada all’introduzione della NGS nella ricerca sul microbioma della pelle. Questo gruppo di lavoro è riuscito per la prima volta a visualizzare l’intero spettro di batteri e funghi come su una mappa della pelle. Per quanto riguarda il microbioma batterico della pelle, è stato dimostrato che le regioni seborroiche del corpo sono dominate dai propionibatteri, mentre i corinebatteri predominano nelle regioni intertriginose e i proteobatteri nelle aree di pelle secca [1]. Tra i funghi, il lievito Malassezia spp. domina nella maggior parte dei siti corporei esaminati, sebbene la composizione delle singole specie di Malassezia vari notevolmente tra i siti corporei [2].
Il microbioma cutaneo è vario e specifico per ogni regione
Secondo i risultati delle ricerche condotte finora, il microbioma della pelle sana può essere definito in base a due principi. In primo luogo, il microbioma della pelle sana è caratterizzato da una particolare diversità di specie microbiche diverse. Al contrario, una diversità limitata del microbioma cutaneo è misurabile nelle malattie della pelle come l’eczema atopico. Quindi, durante le ricadute dell’eczema atopico, S. aureus prolifera nei siti cutanei colpiti e sostituisce altre specie batteriche. Tuttavia, non è ancora chiaro se questa proliferazione di S. aureus sia la causa o piuttosto la conseguenza della comparsa dell’eczema [3]. Quando l’eczema guarisce, la diversità del microbioma cutaneo ritorna alla pelle sana. Come secondo principio di una pelle sana, è stato dimostrato che la composizione del microbioma cutaneo è tipica di ogni regione cutanea di un individuo. Quindi, il microbioma cutaneo sull’incavo del gomito è dominato da microrganismi diversi rispetto alla guancia. È interessante notare che queste differenze tra singole regioni cutanee sono molto più pronunciate rispetto alle differenze di una particolare regione cutanea tra due individui. In breve, il microbioma cutaneo del suo gomito è molto più simile al microbioma cutaneo del mio gomito che al microbioma cutaneo della sua guancia. Ci sono solo speculazioni su quali fattori influenzano la composizione del microbioma in determinati siti cutanei. Il pH della pelle, il contenuto lipidico della pelle o la temperatura superficiale potrebbero svolgere un ruolo. Non lo sappiamo esattamente.
Il microbioma cutaneo è importante per lo sviluppo delle malattie della pelle
Da quanto sappiamo finora, il microbioma cutaneo è essenziale per l’omeostasi della nostra pelle. La colonizzazione della nostra pelle con commensali, cioè microrganismi benefici, sembra proteggere dalla colonizzazione della pelle con microrganismi patogeni. Questo può essere spiegato, almeno in parte, dalla produzione di peptidi antimicrobici da parte di batteri commensali come lo Streptococcus epidermidis. Questi peptidi antimicrobici sono efficaci contro i batteri patogeni come lo S. aureus e ne impediscono la crescita. Il ruolo del microbioma cutaneo nello sviluppo e nella progressione delle malattie infiammatorie della pelle è oggetto di studi intensivi. Come esempio, il lievito Malassezia spp. merita una discussione dettagliata perché non solo è il fungo più comune sulla pelle sana, ma è anche associato a diverse malattie della pelle. In questo modo, sfida il classico paradigma del microbioma, che vede i microrganismi commensali contrapposti a quelli patogeni.
Il lievito Malassezia spp. svolge un ruolo nella dermatite atopica
Il lievito Malassezia spp. fa parte del microbioma cutaneo sano dell’uomo e dei mammiferi [4]. Il genere comprende attualmente 14 specie, nove delle quali si trovano frequentemente sulla pelle umana (Tab. 1). Queste specie di Malassezia mancano di enzimi propri per la sintesi di lipidi importanti, motivo per cui le Malassezie spp. si trovano in particolare densità sulle aree cutanee seborroiche come la testa, il collo e la parte superiore del tronco. Quindi, sebbene la Malassezia spp. sia un classico commensale, sembra essere associata a malattie cutanee comuni; ad esempio, pitiriasi versicolor, eczema seborroico e dermatite atopica. Di seguito, il ruolo della Malassezia spp. nella dermatite atopica (AD) sarà esaminato in modo più dettagliato.
L’AD è una malattia infiammatoria cronica della pelle caratterizzata da eczemi ricorrenti e intensamente pruriginosi [5]. La prevalenza dell’AD nei Paesi sviluppati è triplicata negli ultimi 30 anni. In questo caso, sono colpiti il 15-30% dei bambini e fino al 10% degli adulti. Nonostante la sua importanza epidemiologica ed economica per la salute, la patogenesi dell’AD non è ancora pienamente compresa. In ogni caso, la pelle dei pazienti con MA è caratterizzata da una funzione barriera disturbata e da un sistema immunitario alterato rispetto alla pelle sana [5]. Questi due fattori sembrano influenzare il microbioma della pelle. Infatti, studi precedenti hanno sostenuto il ruolo patogenetico della Malassezia spp. altrimenti commensale nell’AD. È sorprendente che più del 50% di tutti i pazienti adulti con AD siano sensibilizzati alla Malassezia spp. Quindi, o mostrano un prick test cutaneo positivo o hanno anticorpi IgE specifici di Malassezia spp. nel siero. In confronto, la pelle sana di solito non è sensibilizzata alla Malassezia spp. sebbene sia regolarmente colonizzata da questo commensale [6]. Inoltre, il titolo sierico degli anticorpi IgE specifici per Malassezia spp. è correlato alla gravità dell’eczema atopico negli adulti [7]. I meccanismi patogenetici alla base di questa sensibilizzazione sono stati almeno parzialmente chiariti.
La sensibilizzazione avviene attraverso le proteine immunogene (o allergeni) dei lieviti, che penetrano attraverso la barriera cutanea, tipicamente compromessa nell’AD, negli strati cutanei più profondi, come l’epidermide inferiore e il derma, dove vengono riconosciuti dalle cellule dendritiche. Questo riconoscimento porta all’attivazione dei linfociti T e B e infine alla produzione di anticorpi IgE specifici per la Malassezia spp.
Finora, 14 allergeni sono stati identificati da Malassezia spp. identificati che avviano tale produzione di anticorpi IgE (Fig. 1, Tab. 2). Qualche tempo fa è stato possibile dimostrare che Malassezia spp. producono e secernono più allergeni in un ambiente a pH quasi neutro, come è caratteristico della pelle dei pazienti con MA, rispetto a un pH acido corrispondente alla pelle sana [8]. Tuttavia, alcuni allergeni non solo provocano la produzione di IgE, ma possono causare direttamente l’eczema sulla pelle. Ad esempio, l’allergene Mala s 11, una superossido dismutasi di manganese della specie Malassezia sympodialis, ha una sequenza aminoacidica omologa al 50% con la superossido dismutasi di manganese umana nei cheratinociti della pelle [9]. La sensibilizzazione al Mala s 11 può quindi indurre linfociti T autoreattivi diretti sia contro il fungo che contro l’enzima umano molto simile nei cheratinociti. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’applicazione di Mala s 11 sulla pelle dei pazienti affetti da MA probabilmente provoca effettivamente l’eczema attraverso questo meccanismo mediato dalle cellule T.
Sono stati descritti altri meccanismi con cui Malassezia spp. contribuisce alla formazione dell’eczema, come l’attivazione dei recettori Toll-like e il successivo rilascio di mediatori pro-infiammatori da parte delle cellule dendritiche o dei cheratinociti [10]. Altri possibili meccanismi attraverso i quali la Malassezia spp. contribuisce all’infiammazione nell’AD sono riassunti nella Figura 2.
Significato per la pratica
Il rilevamento della sensibilizzazione a Malassezia spp. può essere utile quando si considera la terapia antimicotica per la DA. Sono disponibili almeno due kit di test commerciali e standardizzati per misurare gli anticorpi IgE specifici di Malassezia spp: ImmunoCAP® m70 o ImmunoCAP® m227, Thermo Scientific, www.phadia.com). Il test m227, a differenza dell’m70, si basa su specie di Malassezia diverse e quindi sembra avere una sensibilità maggiore. Potrebbe essere opportuno provare la terapia antimicotica sistemica con antimicotici azolici in quei pazienti con MA che sono sensibilizzati alla Malassezia spp. Le opzioni di terapia sistemica per l’MA, in particolare, sono molto limitate, in quanto la ciclosporina è l’unico farmaco approvato in molti Paesi per la terapia sistemica dell’MA. Oltre all’effetto antimicotico vero e proprio, gli antimicotici azolici inibiscono il rilascio delle interleuchine pro-infiammatorie IL-4 e IL-5 da parte dei linfociti. L’IL-4 e l’IL-5, in particolare, svolgono un ruolo patogenetico significativo nell’AD.
Letteratura:
- Grice EA, et al.: Diversità topografica e temporale del microbioma cutaneo umano. Science 2009; 324(5931): 1190-1192.
- Findley K, et al.: Diversità topografica delle comunità fungine e batteriche nella pelle umana. Natura 2013; 498(7454): 367-370.
- Kong HH, et al.: Cambiamenti temporali nel microbioma cutaneo associati a riacutizzazioni della malattia e al trattamento nei bambini con dermatite atopica. Genome Res 2012; 22(5): 850-859.
- Gaitanis G, Magiatis P, Hantschke M, Bassukas ID, Velegraki A: Il genere Malassezia nelle malattie cutanee e sistemiche. Clin Microbiol Rev 2012; 25(1): 106-141.
- Bieber T: Dermatite atopica. N Engl J Med 2008; 358(14): 1483-1494.
- Casagrande BF, et al: La sensibilizzazione al lievito Malassezia sympodialis è specifica per l’eczema atopico estrinseco e intrinseco. J Invest Dermatol 2006; 126(11): 2414-2421.
- Glatz M, et al: Il livello di immunoglobulina E specifica di Malassezia spp. è un marcatore della gravità della dermatite atopica negli adulti. Acta Derm Venereol 2015b; 95(2): 191-196.
- Selander C, Zargari A, Mollby R, Rasool O, Scheynius A: Un livello di pH più alto, corrispondente a quello della pelle dei pazienti con eczema atopico, stimola il rilascio di allergeni della Malassezia sympodialis. Allergia 2006; 61(8): 1002-1008.
- Vilhelmsson M, et al.: Analisi mutazionale dei residui aminoacidici coinvolti nel legame delle IgE con l’allergene della Malassezia sympodialis Mala s 11. Mol Immunol 2008; 46(2): 294-303.
- Glatz M, Bosshard PP, Hoetzenecker W, Schmid-Grendelmeier P: Il ruolo della Malassezia spp. nella dermatite atopica. J Clin Med 2015a; 4(6): 1217-1228.
PRATICA DERMATOLOGICA 2016; 26(4): 5-8
