Il fatto che l’asma sia una malattia molto eterogenea è particolarmente vero per i pazienti con asma grave. Ulteriori nuovi farmaci sono necessari soprattutto per i pazienti la cui asma grave non è ben controllata nonostante la terapia standard. Si stanno sviluppando sempre più biologici per questi pazienti. Il Prof. Dr. Ian Pavord, MD, Università di Oxford, ne ha parlato a Montreux in occasione del Meeting congiunto SSORL/SSAI 2016. Inoltre, il dottor Thomas Marichal, GIGA-Istituto di Ricerca di Liegi, ha parlato del tema dei coadiuvanti dell’alluminio nei vaccini.
Il fatto che i nuovi biologici debbano essere utilizzati in modo molto selettivo come trattamento aggiuntivo è illustrato dai risultati del primo studio clinico condotto con l’anticorpo monoclonale mepolizumab diretto contro l’interleuchina 5 (IL-5). La citochina IL-5 è necessaria per la differenziazione, la maturazione, il reclutamento, l’attivazione e la sopravvivenza dei granulociti eosinofili. Il mepolizumab riduce la formazione e la sopravvivenza degli eosinofili.
Sebbene sia stato possibile ottenere forti effetti biologici (ad esempio, una riduzione pronunciata della sputosinofilia) con mepolizumab, inizialmente non è risultato alcun beneficio clinico. Sulla base di ulteriori ricerche, si è ipotizzato che nei pazienti con asma grave, l’infiammazione eosinofila fosse responsabile delle esacerbazioni dell’asma e la disfunzione delle vie aeree fosse responsabile dei sintomi quotidiani come tosse e dispnea. Di conseguenza, il principale beneficio di un nuovo farmaco che ha come obiettivo l’infiammazione eosinofila dovrebbe essere la riduzione delle esacerbazioni.
Mepolizumab è clinicamente efficace in pazienti adeguatamente selezionati
Lo studio MENSA ha effettivamente confermato queste aspettative [1]. Si è trattato di uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, che ha coinvolto 576 pazienti. Soffrivano di asma grave, spesso esacerbata nonostante il trattamento con alte dosi di glucocorticoidi per via inalatoria, con una grave infiammazione eosinofila delle vie aeree.
Poiché la conta degli eosinofili nell’espettorato indotto è stata ritenuta sostituibile come biomarcatore dalla conta degli eosinofili nel sangue, molto più facilmente misurabile, i pazienti sono stati selezionati in base all’eosinofilia del sangue (conta degli eosinofili nel sangue ≥150 cellule per microlitro all’inizio del trattamento o ≥300 cellule per microlitro nei dodici mesi precedenti).
Lo studio MENSA ha dimostrato che la terapia sottocutanea con mepolizumab (100 mg ogni quattro settimane) ha ridotto significativamente il tasso di esacerbazione (esacerbazioni all’anno) del 53% dopo 32 settimane rispetto al placebo e ha anche migliorato la funzione polmonare [1].
Mepolizumab è il primo biologico approvato specificamente per i pazienti asmatici con infiammazione eosinofila delle vie aeree. Seguiranno altri biologici (tab. 1).
I diversi biologici antinfiammatori influenzano i biomarcatori dell’infiammazione in modo diverso, ha riferito il relatore. I biologici anti-IL-5 hanno un forte effetto sull’eosinofilia del sangue e dell’espettorato, ma non influiscono sull’ossido nitrico nelle vie respiratorie (nessuna riduzione dell’ossido nitrico frazionale esalato [FeNO]). Dupilumab, invece, riduce la FeNO. Come biomarcatori facilmente misurabili, l’eosinofilia del sangue e la FeNO forniscono chiare indicazioni sugli eventi biologici nelle vie aeree. L’attività dell’IL 5 nelle vie aeree è responsabile dell’aumento degli eosinofili nel sangue e, a causa dell’attività dell’IL 13 nelle vie aeree, la FeNO aumenta. Di conseguenza, si può ipotizzare che i pazienti con grave eosinofilia nel sangue siano candidati anti-IL-5 e che i pazienti con FeNO elevata possano essere candidati anti-IL-13.
Coadiuvanti di alluminio nei vaccini
I composti di alluminio (abbreviazione inglese: “alum”) sono stati utilizzati come coadiuvanti nei vaccini per 90 anni [2]. Inizialmente, si ipotizzava che l’effetto di deposito dell’allume, con il rilascio rallentato dell’antigene vaccinale dal deposito, fosse responsabile dell’aumento della risposta immunitaria. Tuttavia, i risultati delle ricerche degli ultimi anni hanno dimostrato che l’allume non è immunologicamente inerte come si pensava in origine, ma può causare l’attivazione del sistema immunitario innato.
Quando il Dr. Thomas Marichal, GIGA-Istituto di Ricerca di Liegi, ha esaminato i depositi di allume negli esperimenti sugli animali che si erano formati rapidamente nel sito di iniezione, ha trovato componenti di cellule morte sulla superficie del deposito. Una certa citotossicità dell’allume è nota da molto tempo. A quanto pare, l’allume può uccidere le cellule nel sito di iniezione, causando il rilascio del loro DNA. Il sistema immunitario innato viene attivato dal DNA rilasciato a livello extracellulare. Il Dr. Marichal è riuscito a dimostrare che il DNA endogeno extracellulare agisce come immunostimolante endogeno e innesca la produzione di anticorpi [3]. L’antigene del vaccino da solo non ha indotto la formazione di anticorpi IgM, IgG1 e IgE nei topi. Tuttavia, tali anticorpi sono stati prodotti quando l’antigene è stato utilizzato insieme all’allumadiuvante e anche quando l’antigene è stato utilizzato insieme al DNA endogeno.
Fonte: Riunione congiunta SSORL/SSAI 2016, 28-29 aprile 2016, Montreux
Letteratura:
- Ortega HG, et al: Trattamento con Mepolizumab nei pazienti con asma eosinofila grave. N Engl J Med 2014; 371: 1198-1207.
- Wen Y, et al.: Allume: un vecchio cane con nuovi trucchi. Emerg Microbes Infect 2016; 5: e25.
- Marichal T, et al: il DNA rilasciato dalle cellule ospiti morenti media l’attività adiuvante dell’alluminio. Nat Med 2011; 17: 996-1002.
PRATICA GP 2016; 11(6): 33-34
PRATICA DERMATOLOGICA 2016; 26(3): 31-32
