Indicazioni off-label

Questa rassegna non esaustiva copre le principali dermatosi, per le quali esiste una letteratura relativamente ampia sull’effetto dei farmaci anti-TNF. I trattamenti biologici sembrano essere un’alternativa interessante nella gestione di molte malattie infiammatorie dermatologiche che sono refrattarie ai trattamenti abituali. In effetti, i risultati degli studi attualmente disponibili sono incoraggianti, ma per lo più includono un numero limitato di pazienti. Inoltre, per alcune malattie, abbiamo solo casi descritti; è quindi possibile che ci sia un pregiudizio, pubblicando solo i casi con una risposta favorevole. Sono quindi necessari studi randomizzati in doppio cieco. È interessante notare che anche l’ustekinumab è stato utilizzato con successo in alcuni casi. Nei prossimi anni, l’arrivo di nuove molecole, come l’anti-IL-17, dovrebbe aumentare ulteriormente le nostre possibilità terapeutiche.

Negli ultimi anni, i progressi nella ricerca immunologica hanno portato allo sviluppo di alternative terapeutiche che mirano più specificamente alle fasi chiave della patogenesi di alcune malattie infiammatorie. In dermatologia, abbiamo assistito all’emergere di nuovi trattamenti per la psoriasi che mirano alla segnalazione delle citochine coinvolte nella genesi della malattia. Attualmente esistono diversi inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α approvati in Svizzera per la psoriasi: Etanercept, Infliximab e Adalimumab. Più recentemente, è stato reso disponibile anche un anticorpo monoclonale contro la subunità p40 dell’interleuchina (IL)-12 e dell’IL-23, Ustekinumab.

Ci sono molte condizioni per le quali questi trattamenti biologici sono efficaci, anche se non sono ancora approvati per l’uso in queste indicazioni. In effetti, esiste una crescente letteratura a sostegno del loro impiego in molte patologie, comprese quelle dermatologiche.

Malattie granulomatose

Il TNF-α secreto dai macrofagi svolge un ruolo centrale nella formazione del granuloma. È stato dimostrato che l’uso di farmaci anti-TNF può indurre la riattivazione della TB latente. Inoltre, la loro efficacia è stata dimostrata in altre malattie granulomatose, come la malattia di Crohn. È stato quindi suggerito che gli antagonisti del TNF possono essere utili nel trattamento di alcune malattie granulomatose cutanee che sono refrattarie alle terapie convenzionali.

La sarcoidosi è una malattia infiammatoria, caratterizzata dalla formazione di granulomi non caseosi, che possono colpire molti organi, più comunemente i polmoni e la pelle. Ci sono diverse segnalazioni di sarcoidosi sistemica con coinvolgimento cutaneo trattata con Infliximab [1–4]. Inoltre, due studi randomizzati controllati con placebo hanno dimostrato l’efficacia di Infliximab nel trattamento del coinvolgimento extrapolmonare nella sarcoidosi, compreso il coinvolgimento cutaneo [5,6]. In un’analisi di 54 pazienti con lupus pernio, la risoluzione quasi completa delle lesioni è stata osservata nel 77% dei pazienti trattati con Infliximab, rispetto al 19% dei pazienti trattati con steroidi sistemici [7]. Ci sono anche casi di sarcoidosi trattati con successo con Adalimumab [8–10].

Un recente studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 16 pazienti, ha mostrato una diminuzione significativa delle dimensioni delle lesioni nei pazienti con sarcoidosi cutanea trattati con Adalimumab (dose iniziale 80 mg, poi 40 mg/settimana) [11]. Se c’è una risposta inadeguata al dosaggio abituale per la psoriasi, un aumento della dose può ottenere un risultato favorevole nei pazienti con sarcoidosi cutanea cronica refrattaria [12].

Etanercept sembra essere meno efficace in questa indicazione. In effetti, esiste un solo caso riportato [13]. Questa differenza potrebbe essere spiegata dal fatto che, a differenza di Etanercept, Adalimumab e Infliximab inducono l’apoptosi delle cellule che hanno la forma legata del TNF-α sulla loro superficie, con conseguente distruzione dei granulomi [12].
Ci sono pochissimi dati sulla prescrizione di Ustekinumab nella sarcoidosi. È stato dimostrato che c’è un aumento della produzione di IL-12 nei granulomi sarcoidi. L’IL-12 svolge un ruolo importante nella differenziazione delle cellule T in questa malattia. Tuttavia, in un recente studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 173 pazienti, i pazienti con sarcoidosi polmonare e/o cutanea non hanno risposto a Ustekinumab 180 mg e 90 mg alle settimane 8, 16 e 24 [14].

Anche altre malattie granulomatose cutanee più rare hanno mostrato un’evoluzione favorevole con i trattamenti biologici. Questo è il caso in particolare della necrobiosi lipoidica. Anche se al momento non esistono studi, sono stati descritti diversi casi che hanno risposto al trattamento con Adalimumab, Etanercept o Infliximab [15–19]. Per aumentare la biodisponibilità locale e ridurre il rischio di effetti collaterali sistemici, alcuni pazienti sono stati trattati con iniezioni intra-lesionali di Etanercept o Infliximab, con una risposta parziale in tutti i pazienti [20,21].

Il granuloma annulare è una dermatosi granulomatosa comune che di solito è asintomatica e regredisce spontaneamente dopo uno o due anni. Esistono, tuttavia, casi disseminati che possono essere invalidanti e recalcitranti e per i quali il trattamento con anti-TNF può rappresentare un’alternativa interessante. Finora non sono stati condotti studi randomizzati, ma sono stati descritti anche alcuni casi di granuloma annulare che regredisce con gli anti-TNF [22–24].

Hidradenitis suppurativa, cellulite da dissezione del cuoio capelluto

L’idradenite suppurativa o malattia di Verneuil è una patologia invalidante caratterizzata dalla presenza di lesioni dolorose e abcessive che portano a cicatrici in aree ricche di ghiandole apocrine, giustificando l’uso di trattamenti sistemici. Alcuni studi che valutano l’efficacia dei farmaci anti-TNF nella malattia di Crohn hanno mostrato un miglioramento concomitante di questa dermatosi.

Negli ultimi anni sono stati descritti risultati promettenti con gli anti-TNF. Sono stati pubblicati numerosi casi e serie di casi con un esito favorevole con tutti e tre gli agenti anti-TNF. Tuttavia, il tasso di risposta sembra essere più alto con Infliximab rispetto ad Adalimumab ed Etanercept (82, 76 e 68% rispettivamente) [25]. Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha dimostrato che Infliximab ha determinato un miglioramento del dolore, della gravità della malattia e della qualità della vita, oltre a una diminuzione dei marcatori infiammatori in questi pazienti [26]. Anche un secondo studio prospettico in aperto, che comprendeva dieci pazienti, ha mostrato una diminuzione significativa del numero di focolai e di siti colpiti [27]. Anche l’adalimumab si è dimostrato efficace, migliorando la qualità di vita e riducendo il numero di lesioni e di siti colpiti dopo un mese di trattamento in sei pazienti [28]. Uno studio prospettico in aperto ha dimostrato che il trattamento settimanale con Adalimumab ha determinato un miglioramento significativo delle lesioni in 15 pazienti [29]. Tuttavia, i risultati per Etanercept sono meno incoraggianti, in quanto uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo non ha mostrato alcun miglioramento significativo in 20 pazienti trattati per 12 settimane (50 mg 2×/settimana) rispetto al gruppo placebo [30].

Data la risposta ai farmaci anti-TNF, è possibile che anche Ustekinumab sia efficace, in quanto riduce l’espressione delle citochine di tipo Th1, come il TNF-α. Dei sei casi descritti in letteratura, cinque hanno avuto una risposta parziale o completa al trattamento, mentre uno non ha risposto [31–34]. Infine, potrebbe essere interessante anche l’uso di inibitori dell’interleuchina-1, come Anakinra, come riportato in una serie di sei pazienti [35].

La cellulite dissecante può essere una malattia isolata o associata alla malattia di Verneuil e all’acne conglobata come parte della triade della sindrome da occlusione follicolare. È caratterizzata dalla presenza di pustole follicolari sterili, che portano anche alla formazione di ascessi e cicatrici. Il trattamento è spesso deludente. Visti i risultati positivi degli agenti anti-TNF sull’hidradenitis suppurativa, alcuni pazienti con cellulite grave da dissezione sono stati trattati con Infliximab o Adalimumab, con buoni risultati [36–38].

Pityriasis rubra pilaris (PRP)

Si tratta di una malattia rara, caratterizzata dalla presenza di papule follicolari ipercheratotiche, che progrediscono fino a placche eritematose arancioni con spazi riservati alla pelle sana. Sebbene la patogenesi della PRP non sia nota, condivide alcune caratteristiche cliniche e istologiche con la psoriasi.

Una recente revisione della letteratura sul trattamento della PRP di tipo I con farmaci anti-TNF, comprendente 15 casi, ha rilevato una risposta completa in dodici pazienti (80%), una risposta parziale in due casi e nessuna risposta in un paziente [39]. Tutti e tre gli anti-TNF sono stati utilizzati con successo, anche se Infliximab è la molecola più comunemente utilizzata. Questi trattamenti sono stati prescritti come monoterapia nel 40% dei casi e in combinazione con metotrexato o acitretina nel 60% dei casi. Risposte rapide sono state osservate anche con Ustekinumab [40–42]. Queste osservazioni suggeriscono che le terapie biologiche possono essere utili nel trattamento della PRP refrattaria alle terapie convenzionali. Tuttavia, va notato che nell’80% dei casi, la PRP regredisce spontaneamente entro tre anni dalla diagnosi. Sono quindi necessari studi prospettici randomizzati per stabilire chiaramente l’efficacia di questi trattamenti.

Malattie neutrofile

Il pioderma gangrenoso (PG) è una dermatosi cronica caratterizzata da ulcere con margini minati, più comunemente sugli arti inferiori. Più della metà dei casi si verifica in associazione con un’altra malattia, spesso la malattia infiammatoria intestinale. Nonostante la scarsità di studi controllati che valutano il trattamento della PG e la mancanza di un algoritmo standardizzato, il prednisone e la ciclosporina sono solitamente prescritti per le forme gravi.

I primi risultati positivi dei biologici nella PG sono stati descritti in pazienti con malattia di Crohn con PG associata. Nel 2001, Tan MH et al. hanno riferito di due pazienti con malattia di Crohn e un PG trattati con Infliximab per la loro malattia digestiva, con un miglioramento in entrambe le condizioni [43]. Infliximab è l’anti-TNF più utilizzato in questa indicazione, ma sono stati descritti risultati positivi anche con Adalimumab ed Etanercept [44–45]. Esiste solo uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 30 pazienti, che ha valutato l’efficacia di Infliximab nella PG. Due settimane dopo la prima iniezione di Infliximab 5 mg/kg, i pazienti del gruppo di trattamento avevano un tasso di risposta statisticamente significativo maggiore rispetto al gruppo placebo. Dopo una o due infusioni, il 69% dei pazienti (20/29) aveva risposto positivamente e il 21% era in remissione completa. Non c’era alcuna differenza in base alla coesistenza di una malattia digestiva associata [46]. Secondo una recente revisione della letteratura, i farmaci anti-TNF sembrano essere il trattamento più efficace, con un tasso di risposta del 92% [47].

In caso di fallimento dei farmaci anti-TNF, anche Ustekinumab potrebbe essere un’alternativa, dato che alcuni casi sono stati trattati con successo [48–50] In uno di questi pazienti, l’espressione di IL-23 è stata dimostrata aumentata nelle lesioni PG [50].

La sindrome di Sweet è una dermatosi neutrofila caratterizzata da un’insorgenza improvvisa di febbre, neutrofilia e lesioni dolorose, più comunemente sulla testa, sul collo e sugli arti superiori. Molti casi sono idiopatici, ma la condizione può essere associata a neoplasia, malattia infiammatoria o gravidanza. In generale, l’evoluzione è rapidamente favorevole con i corticosteroidi sistemici, ma ci sono forme ricorrenti. Ci sono anche alcuni casi di sindrome di Sweet che sono regrediti con gli anti-TNF. I casi descritti sono tutti associati a un’altra patologia infiammatoria, in particolare l’artrite reumatoide e il morbo di Crohn [51–55]. Tuttavia, va notato che esiste un rischio maggiore di sviluppare una patologia tumorale con gli anti-TNF. Questi trattamenti devono quindi essere prescritti con cautela in questa indicazione, che in alcuni casi può essere associata a una neoplasia sottostante.

Conclusione

I trattamenti biologici sono un’alternativa interessante in molte malattie dermatologiche che sono refrattarie ai trattamenti convenzionali. In queste situazioni, è quindi importante indirizzare questi pazienti a un dermatologo per valutare l’indicazione a questo tipo di trattamento.

PER RICORDARE

I trattamenti biologici sembrano essere un’alternativa interessante nella gestione di molte malattie infiammatorie dermatologiche refrattarie.
I risultati degli studi attualmente disponibili sono incoraggianti, ma per lo più includono un numero limitato di pazienti. Per alcune condizioni, disponiamo solo di casistiche. Sono quindi necessari studi randomizzati in doppio cieco.
Nei prossimi anni, l’arrivo di nuove molecole, come l’anti-IL-17, dovrebbe aumentare ulteriormente le nostre possibilità terapeutiche.

Bibliografia: