Stato dei nuovi anticoagulanti

Nella prevenzione primaria e secondaria nei pazienti con fibrillazione atriale (FA), dopo un lungo periodo di monopolio degli antagonisti della vitamina K (VKA), nuove sostanze come dabigatran, rivaroxaban e apixaban hanno fornito prove di pari efficacia. Le nuove sostanze sembrano mostrare chiari vantaggi rispetto ai “vecchi” VKA (dosaggio fisso, nessun controllo della coagulazione, meno interazioni con alimenti e altri farmaci). Tuttavia, in base agli studi attuali, nessuna delle nuove sostanze presenta un chiaro vantaggio rispetto alle altre.

Quali pazienti sono candidati alla prevenzione primaria o secondaria nella VCF con i nuovi anticoagulanti orali? Dal punto di vista odierno, si tratta di pazienti con VCF il cui adeguamento a un INR terapeutico si rivela difficile con il VKA o che non desiderano un prelievo regolare di sangue o la cui attuazione è difficile (ad esempio, lunga distanza dal medico successivo). Questo può essere applicato anche ai pazienti dopo un ictus dovuto alla fibrillazione atriale.

Quali pazienti (continuano a) ricevere la VKA? Non c’è alcuna indicazione per passare a una delle nuove sostanze i pazienti stabili da anni in terapia con VKA e, in particolare, con valori di INR stabili all’interno del range terapeutico. Inoltre, la terapia con VKA continuerà ad essere necessaria nei pazienti con grave insufficienza renale o nei pazienti che richiedono una terapia con un farmaco che interagisce con i nuovi OAK (ad esempio, il ketoconazolo) o che hanno un’altra indicazione per VKA (ad esempio, una sostituzione meccanica della valvola cardiaca).

La prevalenza complessiva della fibrillazione atriale (FA) è dello 0,4-1% nella popolazione, il che la rende l’aritmia cardiaca più comune negli adulti, con una prevalenza che aumenta da <1% nelle persone di età inferiore ai 60 anni a circa l’8% nelle persone di età superiore agli 80 anni [1]. L’ictus cerebrale è una complicanza temuta della VCF. Il rischio di ictus aumenta di 5 volte con la fibrillazione atriale, indipendentemente da altri fattori di rischio [2].

Evitare la formazione di trombi è la strategia terapeutica centrale per la prevenzione primaria e secondaria dell’ictus nei pazienti con VCF. A questo scopo, da decenni si utilizzano gli anticoagulanti orali (OAC) del gruppo degli antagonisti della vitamina K (VKA, ad esempio warfarin negli Stati Uniti e fenprocumone o acenocumarolo in Europa). Il loro effetto nella prevenzione dell’ictus ischemico è stato dimostrato fin dai primi anni ’90 [3, 4]. Con una riduzione del rischio relativo del 64% e una riduzione del rischio assoluto del 2,7% all’anno rispetto al placebo, sono tra le terapie più efficaci in assoluto nella prevenzione degli eventi embolici cerebrali. 37 pazienti devono essere trattati con un VKA per prevenire un ictus [5, 6]. Questo vale sia per la prevenzione primaria che per quella secondaria.

Sotto questi aspetti, questa forma di terapia può essere considerata di grande successo. Tuttavia, nella pratica clinica solo il 60% circa dei pazienti che hanno un’indicazione per un VKA viene trattato di conseguenza [7].

Il trattamento con gli antagonisti della vitamina K è associato a diversi ostacoli e sfide farmacologiche. È necessario un monitoraggio continuo del dosaggio con misurazione dell’effetto anticoagulante (International Normalised Ratio, INR). L’effetto è spesso imprevedibile a livello individuale e dipende da vari polimorfismi [8, 9]. Le interazioni con altri farmaci e con il cibo sono problematiche e richiedono un aggiustamento della dose. Anche le malattie concomitanti portano a un’alterazione del metabolismo.

Lo sviluppo di nuove sostanze del gruppo degli inibitori orali del fattore Xa e della trombina ha fornito nuove opzioni nel campo dell’anticoagulazione orale. Alcune sostanze hanno dimostrato il loro effetto in studi di efficacia corrispondenti e sono state recentemente approvate per la profilassi del tromboembolismo nella fibrillazione atriale in Svizzera Una nuova era nella storia degli anticoagulanti orali sembra essere iniziata [10]. Il Re (VKA) è morto [11]? Non abbiamo più bisogno del VKA [12]? Quali proprietà hanno le nuove sostanze? Di seguito, si cercherà di rispondere a queste domande. Riassumiamo brevemente la situazione attuale dello studio e affrontiamo gli aspetti pratici.

Apixaban

Apixaban ^(Eliquis®) è un inibitore diretto del fattore Xa. Viene eliminato in gran parte per via epatobiliare, con circa il 25% che viene escreto anche per via renale [13]. L’effetto di apixaban nella prevenzione dell’ictus è stato testato in due grandi studi clinici.

Nello studio ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), 18 201 pazienti con VCF sono stati trattati con una dose di 5 mg di apixaban due volte al giorno o con warfarin [14, 15]. Il tasso di eventi endpoint primari (ictus o embolia sistemica) dopo un periodo di osservazione medio di 1,8 anni è stato dell’1,37% nel gruppo apixaban e dell’1,60% nel gruppo warfarin (HR 0,79, 95% CI 0,66-0,95; p=0,01 per la superiorità). L’emorragia maggiore si è verificata con una frequenza statisticamente significativa nel gruppo apixaban, pari al 2,13% all’anno, rispetto al gruppo warfarin, pari al 3,09% all’anno (HR 0,69, 95% CI 0-60-0-80; p<0,001). La mortalità è stata ridotta dell’11% (HR 0,89, 95%CI 0,80-0,99; p=0,047).

In un secondo studio, lo studio AVERROES (Apixaban versus Acido Acetilsalicilico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale che hanno fallito o sono inadatti al trattamento con antagonisti della vitamina K), è stato analizzato l’effetto di apixaban (dosaggio 5 mg due volte al giorno) rispetto all’acido acetilsalicilico (ASA) (dosaggio 81-324 mg al giorno) in 5599 pazienti, che avevano la VCF e avevano controindicazioni alla terapia con warfarin o non erano disposti a riceverla. [16]. L’endpoint primario (ictus o embolia sistemica) era identico a quello dello studio ARISTOTLE.

Lo studio è stato interrotto in anticipo dal Comitato Dati e Sicurezza perché è stato possibile calcolare una chiara superiorità di apixaban. Il periodo medio di osservazione è stato di 1,1 anni. Sono stati osservati 51 eventi endpoint nel gruppo apixaban (1,6% all’anno) e 113 nel gruppo ASA (3,7% all’anno) (HR 0,45, 95% CI 0-32-0-62; p<0,001). Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di sanguinamento, con 44 casi (11 emorragie intracerebrali, ICB) nel gruppo apixaban (1,4% o 0,4% ICB all’anno) contro 39 (13 ICB) casi nel gruppo ASA (1,2% o 0,4% ICB all’anno) (HR per apixaban, 1,13, 95% CI 0-74-1,75; p=0,57).

Dabigatran

Il dabigatran etexilato (Prodrug) o dabigatran (Pradaxa®) è un inibitore diretto della trombina, disponibile sul mercato europeo dal 2008 e approvato anche in Svizzera dal maggio 2012 per la profilassi delle embolie nella VCF. Dabigatran viene escreto per circa l’80% attraverso il rene e non viene metabolizzato attraverso il CYP3A4. Nell’UE, dabigatran è controindicato in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

L’efficacia di dabigatran è stata testata nello studio RE-LY (Randomised Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) su 18.113 pazienti con VCF e almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus [17]. I pazienti sono stati randomizzati in tre bracci di studio 1:1:1 con due dosi di dabigatran in cieco (110 mg o 150 mg due volte al giorno) e un gruppo warfarin in aperto (INR target 2,0-3,0). Il periodo medio di follow-up è stato di due anni. Gli endpoint primari erano l’ictus cerebrale e l’embolia sistemica, con valutazione in cieco secondo il metodo PROBE (prospective randomised open with blinded endpoint evaluation). Il tasso di eventi dell’endpoint primario è stato dell’1,71% all’anno nel gruppo warfarin, dell’1,54% all’anno nel gruppo dabigatran 2 x 110 mg (RR 0,90, 95% CI 0,74-1,10; p<0,001 per la non inferiorità) e 1,11% all’anno nel gruppo dabigatran 2 x 150 mg (RR 0,65, 95% CI 0,52-0,81; p<0,001 per la superiorità). L’emorragia maggiore è stata significativamente inferiore al 2,87% all’anno nel gruppo dabigatran 110 mg rispetto al 3,57% all’anno nel gruppo warfarin (RR 0,80, 95% CI 0,70-0,93; p=0,003), ma comparabile al 3,32% all’anno nel gruppo dabigatran 150 mg (RR 0,93, 95% CI 0,81-1,07; p=0,31). Il tasso di ictus emorragico è stato più alto con il warfarin (0,38% all’anno) rispetto a dabigatran 110 mg (0,12% all’anno, RR 0,31, 95%-CI 0,17-0,56; p<0,001) e anche con dabigatran 150 mg (0,10% all’anno, RR 0,26, 95%-CI 0,14-0,49; p<0,001). Un’analisi di sottogruppo per la prevenzione secondaria nei pazienti con una storia di TIA o ictus ha mostrato un risultato comparabile a quello dello studio principale [18].

Rivaroxaban

Rivaroxaban (Xarelto
_^®
) è un inibitore diretto del Fattore Xa, approvato in Europa dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) dal 2008 per la profilassi del tromboembolismo venoso nei pazienti adulti sottoposti a un intervento di sostituzione elettiva del ginocchio o dell’anca. Da aprile 2012, è stato approvato anche in Svizzera per la prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale non valvolare. Rivaroxaban ha una farmacocinetica dipendente dalla dose. Un terzo viene escreto non metabolizzato nelle urine e due terzi metabolizzati nel fegato, di cui metà viene escreto per via epatobiliare e metà per via renale. Nonostante una percentuale rilevante di eliminazione renale, non vi è alcuna controindicazione nell’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-79 ml/min).

L’effetto di rivaroxaban (dose giornaliera di 20 mg o 15 mg con una clearance della creatinina di 30-49 ml/min) è stato testato nello studio ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Factor Xa Inhibitor Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) in un disegno in doppio cieco e a doppia manica rispetto al warfarin in 14 264 pazienti. [19]I pazienti hanno ricevuto una combinazione della rispettiva OAK e del placebo complementare, compreso il placebo. test INR regolari in un laboratorio centrale con valori reali o “fittizi” e il corrispondente adeguamento dei farmaci. L’endpoint dello studio era anche il verificarsi di un ictus o di un’embolia sistemica. Nell’analisi per-protocollo (PP), questo endpoint è stato osservato all’1,7% all’anno nel gruppo rivaroxaban e al 2,2% all’anno nel gruppo warfarin (HR 0,79, 95% CI 0-66-0,96; p<0,001 per la non inferiorità). Allo stesso modo, nell’analisi intention-to-treat (ITT), rivaroxaban non era inferiore a warfarin con il 2,1% di eventi endpoint all’anno rispetto a warfarin con il 2,4% all’anno (HR 0,88, 95% CI 0,75-1,03; p<0,001 per la non inferiorità e p = 0,12 per la superiorità). Le emorragie intracraniche (0,5 vs. 0,7% all’anno, HR 0,67, 95% CI 0,47-0,93; p=0,02) e fatali (0,2 vs. 0,5% all’anno, HR 0,50, 95% CI 0,31-0,79; p=0,003) si sono verificate meno frequentemente con rivaroxaban. Un’analisi di sottogruppo nei pazienti che avevano già subito un ictus o un TIA non ha mostrato differenze di efficacia rispetto ai pazienti senza tale anamnesi, dimostrando quindi un’efficacia comparabile nella prevenzione primaria e secondaria dell’ictus [20].

Confronto tra i nuovi anticoagulanti

Tutte e tre le nuove sostanze hanno dimostrato la non inferiorità rispetto al warfarin in ampi studi randomizzati. Purtroppo non esiste uno studio che confronti direttamente le nuove sostanze. Quindi, a causa di disegni leggermente diversi e di popolazioni di studio diverse, si possono calcolare vantaggi e svantaggi diversi in ogni studio, senza che i numeri assoluti siano comparabili tra loro.

Al momento, non è possibile giudicare quale sostanza abbia la maggiore efficacia o il miglior rapporto beneficio/rischio. Un’indicazione potrebbe essere fornita dal numero necessario da trattare (NNT = numero di pazienti che devono essere trattati per prevenire 1 evento), che è di 625 per dabigatran 2 x 110 mg, 172 per dabigatran 2 x 150 mg, 303 per apixaban e 200 per rivaroxaban. Quindi, la dose elevata di dabigatran mostra la massima efficacia nella profilassi dell’ictus, mentre apixaban mostra il tasso di sanguinamento più basso. Interessante per il neurologo è il fatto che nello studio ROCKET-AF (rivaroxaban) i pazienti tendevano ad essere più malati e avevano un punteggio CHADS2 più alto (media: 3,5) rispetto agli studi con apixaban e dabigatran (ciascuno con una media di circa 2,0).

Tutti i composti hanno mostrato alcuni benefici comuni e sostanziali rispetto alla VKA: a) Dosaggi fissi, indipendentemente da età, sesso e peso; b) nessuna interazione con il cibo e poche interazioni con altri farmaci; c) Non è necessario il monitoraggio dell’INR; (d) rischi di emorragia minori o comparabili e, in particolare, un rischio inferiore di emorragia intracerebrale.

Domande aperte

Controllo della coagulazione e trombolisi secondo le nuove OAK

Si pone una sfida importante per quanto riguarda le nuove sostanze nella situazione di ictus cerebrale acuto e la questione della terapia acuta. Mentre la situazione attuale della coagulazione dei VKA può essere determinata in modo rapido e semplice, anche con dispositivi portatili, attraverso l’INR, questa possibilità non esiste attualmente per le nuove sostanze. Tuttavia, sono attualmente in fase di sviluppo test urinari per rilevare i metaboliti di dabigatran e rivaroxaban nelle urine [21]. Per dabigatran, è dimostrato che i valori normali del tempo di trombina (TT), del tempo di trombina parziale attivata (aPTT) o del “tempo di coagulazione escarin” indicano una situazione di coagulazione normale [22]. Con rivaroxaban e apixaban, è possibile misurare l’attività del fattore Xa specifica del composto. Sembra esserci un consenso generale sul fatto che l’assunzione di una delle nuove sostanze nelle ultime 48 ore sia una controindicazione assoluta alla trombolisi.

Emorragie intracerebrali

Un altro problema sorge nella situazione di un’emorragia, soprattutto nel contesto di una temuta emorragia intracerebrale. Non esiste un antidoto specifico per nessuna delle nuove sostanze. Ciò che tutti hanno in comune, tuttavia, è da un lato la loro breve emivita plasmatica e il fatto che inibiscono solo un fattore specifico della cascata della coagulazione e non la produzione estesa di vari fattori della coagulazione come i VKA. Nei vari studi clinici, la somministrazione di fattori di coagulazione è stata per lo più raccomandata, basandosi in parte sui risultati dei modelli preclinici di sanguinamento.

Conformità

Finora, i pazienti con VCF sono stati strettamente legati al loro medico di base o al medico curante, a causa della necessità di frequenti controlli dell’INR. Questo legame viene eliminato dal dosaggio fisso delle nuove sostanze. Solo il tempo ci dirà quali effetti avrà sui pazienti in generale e in particolare sulla loro compliance nell’assunzione dei farmaci, in assenza di prove chimiche di laboratorio che ne attestino la regolare assunzione.

Conclusione

Dopo 60 anni di monopolio degli antagonisti della vitamina K per la prevenzione primaria e secondaria nei pazienti con fibrillazione atriale, nuove sostanze hanno ora fornito una prova di efficacia. Anche se le nuove sostanze mostrano chiari vantaggi rispetto alla VKA (dosaggio fisso, nessun controllo della coagulazione, meno interazioni con alimenti e altri farmaci), attualmente non esiste un chiaro vantaggio per nessuna delle sostanze rispetto ai loro concorrenti.

Quali pazienti (continuano a) ricevere la VKA?

Non c’è alcuna indicazione per passare a una delle nuove sostanze i pazienti che sono stabili da anni in terapia con VKA e, in particolare, hanno valori di INR stabili all’interno del range terapeutico. Anche questi pazienti non sono stati inclusi negli studi. La terapia con VKA continuerà ad essere necessaria anche nei pazienti con grave insufficienza renale o nei pazienti che richiedono una terapia con un farmaco che interagisce con i nuovi OAK (ad esempio, il ketoconazolo) o che hanno un’altra indicazione per la VKA (ad esempio, la sostituzione meccanica della valvola cardiaca).

Quali pazienti sono candidati per la nuova OAK?

I dati dello studio qui presentati riguardano esclusivamente la prevenzione primaria e secondaria nella VCF. Per alcune sostanze, esistono indicazioni aggiuntive strettamente definite. Dal punto di vista odierno, i candidati ideali per le nuove sostanze sono i pazienti con VCF il cui adeguamento a un INR terapeutico risulta difficile con i VKA, o che non desiderano sottoporsi a regolari prelievi di sangue, o che hanno difficoltà a farlo (ad esempio, una lunga distanza dal medico più vicino). Se i pazienti in prevenzione secondaria dopo un ictus o un TIA beneficino della maggiore efficacia non è chiaro dagli studi attuali. Anche i pazienti con un rischio maggiore di emorragia intracerebrale potrebbero essere candidati alle nuove sostanze, sebbene anche in questo caso non si possa dare una risposta chiara sulla base dell’attuale situazione di studio.

David Seiffge

Letteratura:

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