Storia di successo degli inibitori SGLT-2 - una base di prove impressionante

Gli inibitori del SGLT(trasportatore del sodio legato al glucosio) 2 hanno dimostrato effetti cardioprotettivi oltre agli effetti antidiabetici. Le prove attuali supportano il beneficio di diversi agenti SGLT-2-i nel trattamento dell’insufficienza cardiaca nei pazienti con e senza diabete. Recentemente, le prove di efficacia dell’HFrEF sono state estese all’HFmrEF e all’HFpEF.

L’insufficienza cardiaca è una complicanza comune del diabete con una prevalenza fino al 30% nel gruppo di età superiore ai 65 anni [1,2]. Clinicamente, l’insufficienza cardiaca è presente quando c’è una disfunzione cardiaca oggettiva, che è accompagnata da dispnea, affaticamento e/o ritenzione di liquidi oppure, nel caso di insufficienza cardiaca ventricolare sinistra asintomatica, è presente anche senza sintomi di accompagnamento [3]. Nei casi di sospetto clinico e di anomalie nell’ECG, si raccomanda la determinazione dei peptidi natriuretici (BNP o NT-proBNP) [4]. Se NT-proBNP >125 pg/ml o BNP >35 pg/ml, è indicata l’ecocardiografia transtoracica [4,5]. In base ai risultati della frazione di eiezione ventricolare sinistra, l’insufficienza cardiaca (HF) viene classificata nei seguenti tre gruppi: “Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta” (HFrEF), “HF con EF lievemente ridotta” (HFmrEF) e “HF con EF conservata” (HFpEF) [6].

SGLT-2-i – importanti studi di riferimento in sintesi

Una prima pietra miliare nella storia di successo degli inibitori SGLT-2 (SGLT-2i) (Fig. 1) si è verificata con la pubblicazione dei risultati dello studio EMPA-REG-OUTCOME [7,19]. È stato dimostrato in modo impressionante che nelle persone con diabete di tipo 2 e alto rischio cardiovascolare, il trattamento con empagliflozin migliora significativamente gli esiti cardiovascolari [6]. Empagliflozin ha ridotto l’incidenza di ricoveri ospedalieri legati all’insufficienza cardiaca del 35%. Qualche anno dopo, nel 2019, sono stati presentati per la prima volta i risultati dello studio DAPA-HF [8]. Questi hanno dimostrato che dapagliflozin come aggiunta a una terapia già consolidata per l’insufficienza cardiaca (HF) ha portato a una riduzione significativa della mortalità cardiovascolare e per tutte le cause, nonché dei tassi di ospedalizzazione per HF. Inoltre, i sintomi clinici e la qualità della vita sono migliorati. E nel 2020, lo studio EMPEROR-REDUCED ha dimostrato che empagliflozin può ottenere un risultato altrettanto incoraggiante [9]. Una meta-analisi dei due studi ha dimostrato che con queste sostanze si può ottenere una riduzione del tasso di ospedalizzazione legato all’HF, della mortalità per tutte le cause e della mortalità cardiovascolare [10].

I dati più recenti provengono dallo studio EMPULSE e suggeriscono che empagliflozin è efficace e sicuro quando viene somministrato come add-on ai pazienti con insufficienza cardiaca quando sono ancora in ospedale [11].

I risultati degli studi EMPEROR-PRESERVED (empagliflozin) e DELIVER (dapagliflozin) hanno mostrato per la prima volta un beneficio basato sull’evidenza anche per i pazienti con insufficienza cardiaca con un EF >40%. È stato raggiunto un miglioramento statisticamente significativo nell’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare e tasso di ospedalizzazione per HF (indipendentemente dal T2DM) (Fig. 2) [12–14]. Questo ha colmato un’importante lacuna terapeutica.

Per quanto riguarda canagliflozin, i dati sull’insufficienza cardiaca sono disponibili dallo studio CANVAS e dal sottostudio CANVAS-R (n=5812) [15]. Il 14,4% di questi diabetici di tipo 2 aveva una storia di insufficienza cardiaca. Le ospedalizzazioni legate all’HF sono state significativamente ridotte con canagliflozin (HR: 0,72; 95% CI: 0,55-0,94; p=0,0148).

Gli SGLT-2-i sono raccomandati dallo SGED come terapia di prima linea per la T2D.

Nelle raccomandazioni terapeutiche aggiornate della Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED), pubblicate nel 2023, viene proposta una combinazione di metformina e un SGLT-2-i o un agonista del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) per il trattamento farmacologico iniziale del diabete di tipo 2 per tutti i pazienti fin dall’inizio [16]. Questa raccomandazione si basa sul fatto che gli SGLT-2-i sono un’opzione di trattamento efficace per l’insufficienza cardiaca, indipendentemente dal livello di _HbA1c. Secondo il parere degli esperti, i pazienti possono trarre il massimo beneficio se ricevono un SGLT-2-i come add-on il prima possibile dopo la diagnosi di insufficienza cardiaca [16]. Nei diabetici di tipo 2, se la combinazione di metformina più SGLT-2-i non è sufficiente per raggiungere l’_HbA1c target, si suggerisce di aggiungere un GLP-1 RA come terzo farmaco. L’esperienza della pratica clinica in Europa e negli Stati Uniti dimostra che questa triplice terapia è l’opzione migliore per ridurre il MACE (“major adverse cardiac event”) a 3 punti, la mortalità per tutte le cause e l’insufficienza cardiaca rispetto ad altre combinazioni [17,18]. In generale, gli SGLT-2-i sono considerati sicuri. Gli effetti avversi segnalati più frequentemente negli studi includono infezioni fungine genitali e infezioni del tratto urinario. Al contrario, effetti collaterali gravi come chetoacidosi, amputazioni (solo con canagliflozin) e gangrena di Fournier sono stati descritti solo in casi isolati [6].

Letteratura:

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Pop-Busui R, et al: Insufficienza cardiaca: una complicazione sottovalutata del diabete. Un rapporto di consenso dell’American Diabetes Association. Diabetes Care 2022; 45(7): 1670-1690.
NVL: Insufficienza cardiaca cronica, 3a edizione, www.leitlinien.de,(ultimo accesso 08.06.2023)
Pandey A, et al: Previsione del rischio basato su biomarcatori di insufficienza cardiaca incidente nel pre-diabete e nel diabete. JACC Heart Fail 2021. 9(3): 215-223.
McDonagh TA, et al: Linee guida ESC 2021 per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica. Eur Heart J 2021; 42(36): 3599-3726.
Wallner M, et al: Insufficienza cardiaca: raccomandazioni attuali per la pratica. Swiss Med Forum 2022; 22(46): 750-755.
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Zannad F, et al: Gli inibitori SGLT2 nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta: una meta-analisi degli studi EMPEROR-Reduced e DAPA-HF. Lancet 2020; 396(10254): 819-829.
Voors AA, et al: L’inibitore SGLT2 empagliflozin nei pazienti ricoverati per insufficienza cardiaca acuta: uno studio multinazionale randomizzato. Nat Med 2022; 28(3): 568-574.
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16 Gastaldi G, et al: Raccomandazioni svizzere della Società per l’Endocrinologia e il Diabete (SGED/SSED) per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Swiss Med Wkly 2023; 153: 40060.
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19 Chan JCH, Chan MCY: Inibitori SGLT2: il prossimo farmaco multiforme di successo? Medicina 2023; 59; 388. www.mdpi.com/1648-9144/59/2/388,(ultimo accesso 08.06.2023).