História de sucesso dos inibidores SGLT-2 – base de evidência impressionante

Os inibidores do SGLT(transportador de sódio ligado à glicose) 2 demonstraram efeitos cardioprotectores, para além dos efeitos antidiabéticos. A evidência atual apoia o benefício de vários agentes SGLT-2-i no tratamento da insuficiência cardíaca, tanto em doentes com como sem diabetes. Recentemente, a evidência da eficácia da ICFEr foi alargada à ICFEr e à ICFEp.

A insuficiência cardíaca é uma complicação comum da diabetes, com uma prevalência de até 30% no grupo etário com mais de 65 anos [1,2]. Clinicamente, a insuficiência cardíaca está presente quando existe uma disfunção cardíaca objetivável, que se acompanha de dispneia, fadiga e/ou retenção de líquidos ou, no caso da insuficiência cardíaca ventricular esquerda assintomática, está também presente sem sintomas acompanhantes [3]. Em casos de suspeita clínica e de anomalias no ECG, recomenda-se a determinação dos péptidos natriuréticos (BNP ou NT-proBNP) [4]. Se NT-proBNP >125 pg/ml ou BNP >35 pg/ml, está indicado o ecocardiograma transtorácico [4,5]. Com base nos resultados da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, a insuficiência cardíaca (IC) é classificada nos três grupos seguintes: “Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida” (ICFr), “IC com FE ligeiramente reduzida” (ICFm) e “IC com FE preservada” (ICFp) [6].

SGLT-2-i – resumo de estudos de referência importantes

Um primeiro marco na história de sucesso dos inibidores do SGLT-2 ( SGLT-2i) (Fig. 1) ocorreu com a publicação dos resultados do estudo EMPA-REG-OUTCOME [7,19]. Foi demonstrado de forma impressionante que, em pessoas com diabetes tipo 2 e risco cardiovascular elevado, o tratamento com empagliflozina melhora significativamente os resultados cardiovasculares [6]. A empagliflozina reduziu a incidência de hospitalizações relacionadas com a insuficiência cardíaca em 35%. Alguns anos mais tarde, em 2019, foram apresentados pela primeira vez os resultados do estudo DAPA-HF [8]. Estes mostraram que a dapagliflozina como adjuvante de uma terapia já estabelecida para a insuficiência cardíaca (IC) levou a uma redução significativa da mortalidade cardiovascular e por todas as causas, bem como das taxas de hospitalização por IC. Além disso, os sintomas clínicos e a qualidade de vida melhoraram. E em 2020, o ensaio EMPEROR-REDUCED forneceu provas de que a empagliflozina pode alcançar um resultado igualmente encorajador [9]. Uma meta-análise dos dois estudos mostrou que é possível reduzir a taxa de hospitalização por IC, a mortalidade por todas as causas e a mortalidade cardiovascular com estas substâncias [10].

Os dados mais recentes provêm do ensaio EMPULSE e sugerem que a empagliflozina é eficaz e segura quando administrada como terapêutica adjuvante a doentes com insuficiência cardíaca enquanto estes ainda se encontram hospitalizados [11].

Os resultados dos ensaios EMPEROR-PRESERVED (empagliflozina) e DELIVER (dapagliflozina) mostraram pela primeira vez um benefício baseado na evidência também para doentes com insuficiência cardíaca com uma FE >40%. Foi conseguida uma melhoria estatisticamente significativa no endpoint combinado de mortalidade cardiovascular e taxa de hospitalização por IC (independente da DMT2) (Fig. 2) [12–14]. Este facto veio colmatar uma importante lacuna no tratamento.

No que respeita à canagliflozina, estão disponíveis dados sobre a insuficiência cardíaca do estudo CANVAS e do subestudo CANVAS-R (n=5812) [15]. 14,4% destes diabéticos de tipo 2 tinham antecedentes de insuficiência cardíaca. As hospitalizações relacionadas com a IC foram significativamente reduzidas com a canagliflozina (HR: 0,72; IC 95%: 0,55-0,94; p=0,0148).

Os SGLT-2-i são recomendados pela SGED como terapêutica de primeira linha para a DST.

Nas recomendações de tratamento actualizadas da Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetologia (SGED), publicadas em 2023, é proposta uma combinação de metformina e um SGLT-2-i ou um agonista do recetor de GLP-1 (GLP-1-RA) para o tratamento medicamentoso inicial da diabetes tipo 2 para todos os doentes desde o início [16]. Esta recomendação baseia-se no facto de os SGLT-2-i serem uma opção de tratamento eficaz para a insuficiência cardíaca, independentemente do nível de _HbA1c. De acordo com a opinião dos especialistas, os doentes podem beneficiar mais se receberem um SGLT-2-i como terapêutica adjuvante o mais rapidamente possível após o diagnóstico de insuficiência cardíaca [16]. Nos diabéticos de tipo 2, se a combinação de metformina e SGLT-2-i não for suficiente para atingir o objetivo de _HbA1c, sugere-se a adição de um AR GLP-1 como terceiro medicamento. A experiência da prática clínica na Europa e nos EUA mostra que esta terapêutica tripla é a melhor opção para reduzir o MACE (“major adverse cardiac event”) de 3 pontos, a mortalidade por todas as causas e a insuficiência cardíaca, em comparação com outras combinações [17,18]. Em geral, os SGLT-2-i são considerados seguros. Os efeitos adversos notificados com maior frequência nos estudos incluem infecções fúngicas genitais e infecções do trato urinário. Em contrapartida, efeitos secundários graves como a cetoacidose, amputações (apenas com a canagliflozina) e gangrena de Fournier foram descritos apenas em casos isolados [6].

Literatura:

1. Boonman-de Winter LJ, et al: Alta prevalência de insuficiência cardíaca e disfunção ventricular esquerda previamente desconhecidas em pacientes com diabetes tipo 2. Diabetologia 2012; 55(8): 2154-2162.
2. Pop-Busui R, et al: Heart Failure: An Underappreciated Complication of Diabetes. Um Relatório de Consenso da Associação Americana de Diabetes. Diabetes Care 2022; 45(7): 1670-1690.
3. NVL: Chronic heart failure, 3ª edição, www.leitlinien.de,(último acesso em 08.06.2023)
4. Pandey A, et al: Predição de risco baseada em biomarcadores de insuficiência cardíaca incidente em pré-diabetes e diabetes. JACC Heart Fail 2021. 9(3): 215-223.
5. McDonagh TA, et al: 2021 Diretrizes da ESC para o diagnóstico e tratamento da insuficiência cardíaca aguda e crônica. Eur Heart J 2021; 42(36): 3599-3726.
6. Wallner M, et al: Insuficiência cardíaca: recomendações actuais para a prática. Swiss Med Forum 2022; 22(46): 750-755.
7. Zinman B, et al: Empagliflozina, resultados cardiovasculares e mortalidade na diabetes tipo 2. NEJM 2015; 373(22): 2117-2128.
8. McMurray JJV, et al: Dapagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida. NEJM 2019; 381(21): 1995-2008.
9. Packer M, et al: Resultados cardiovasculares e renais com empagliflozina na insuficiência cardíaca. NEJM 2020; 383(15): 1413-1424.
10. Zannad F, et al: Inibidores SGLT2 em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida: uma meta-análise dos ensaios EMPEROR-Reduced e DAPA-HF. Lancet 2020; 396(10254): 819-829.
11. Voors AA, et al: O inibidor SGLT2 empagliflozina em pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca aguda: um estudo multinacional randomizado. Nat Med 2022; 28(3): 568-574.
12. Anker SD, et al: Empagliflozin na insuficiência cardíaca com uma fração de ejeção preservada. NEJM 2021; 385(16): 1451-1461.
13. Solomon SD, et al. Dapagliflozina na insuficiência cardíaca com fração de ejeção ligeiramente reduzida ou preservada. NEJM 2022; 387(12): 1089-1098.
14. Filippatos G, et al; Comités e Investigadores do Ensaio EMPEROR-Preserved. Empagliflozina para insuficiência cardíaca com fração de ejeção ventricular esquerda preservada com e sem diabetes. Circulation 2022; 146(9): 676-686.
15. Neal B, et al; CANVAS Program Collaborative Group Canagliflozin e eventos cardiovasculares e renais na diabetes tipo 2. NEJM 2017; 377(7): 644-657.
16. 16 Gastaldi G, et al: Recomendações suíças da Sociedade de Endocrinologia e Diabetes (SGED/SSED) para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Swiss Med Wkly 2023; 153: 40060.
17. Jensen MH, et al: Risco de eventos cardiovasculares adversos graves, hipoglicemia grave e mortalidade por todas as causas para terapias anti-hiperglicémicas duplas e triplas amplamente utilizadas para o tratamento da diabetes tipo 2: um estudo de coorte de todos os utilizadores dinamarqueses. Diabetes Care 2020; 43(6): 1209-1218.
18. Dave CV, et al: Risk of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes after addition of SGLT2 Inhibitors versus Sulfonylureas to baseline GLP-1RA Therapy. Circulation 2021; 143(8): 770-779.
19. 19 Chan JCH, Chan MCY: SGLT2 Inhibitors: The Next Blockbuster Multifaceted Drug? Medicina 2023; 59; 388. www.mdpi.com/1648-9144/59/2/388,(último acesso em 08.06.2023).

GP PRACTICE 2023; 18(6): 30-32