Stato attuale nella pratica clinica

Esiste un’evidenza di livello 1 per il beneficio della BT aggiuntiva nel tumore dell’endometrio, del collo dell’utero e del seno. Ad esempio, è parte integrante del concetto terapeutico per il carcinoma endometriale del gruppo a rischio intermedio-alto, nonché per la radio/chemioterapia definitiva del carcinoma cervicale. Tuttavia, può essere utilizzato anche per molte altre indicazioni, allo scopo di preservare gli organi nella situazione di recidiva o per la palliazione.

Sono disponibili dati randomizzati sui benefici della brachiterapia (BT) per numerose localizzazioni tumorali. In termini di frequenza d’uso, tuttavia, in Svizzera si possono evidenziare tre indicazioni importanti per le quali sono disponibili prove di livello 1, non solo in termini di miglioramento del controllo locale, ma anche della sopravvivenza globale e della qualità di vita (Tabella 1). Dopo che le basi della brachiterapia sono state insegnate nella prima parte dell’articolo di revisione, questa seconda parte si concentrerà sull’uso clinico delle forme più comuni di BT. Numerosi studi positivi e randomizzati sono disponibili anche per il carcinoma della prostata, ad esempio come incremento della dose per i profili a rischio intermedio e alto, il che supporta il suo uso regolare a livello internazionale. In molte altre entità (come i tumori otorinolaringoiatrici, il carcinoma esofageo, anale e rettale), la BT può essere utilizzata in particolare con l’obiettivo di preservare l’organo o per la palliazione, per lo più sulla base di studi prospettici più piccoli, ma soprattutto retrospettivi.

Carcinoma endometriale

Indicazione e situazione dei dati: la chirurgia come isterectomia con annessiectomia con o senza stadiazione linfonodale chirurgica è la terapia di scelta per il carcinoma endometriale (EC). L’uso delle opzioni di terapia adiuvante dipende dal profilo di rischio postoperatorio e consiste nella BT vaginale utilizzando un cilindro vaginale (VZ) con o senza radioterapia pelvica percutanea (radioterapia a fasci esterni , EBRT) e chemioterapia adiuvante. La classica stratificazione del rischio puramente clinico-istopatologico dell’EC, basata sulla profondità di infiltrazione del tumore nel miometrio (stadio pT), sul grado di differenziazione del tumore (G1-G3) e sul sottotipo istologico (endometroide vs. non endometroide) è stata ampliata dalla classificazione molecolare, che ora è integrata anche nelle attuali linee guida [1,2]. La classificazione molecolare comporta un passaggio a un profilo di rischio inferiore o superiore rispetto alla classificazione classica, soprattutto in presenza di una mutazione POLE (“DNA polimerasi epsilon”) (prognosi eccellente) o di una mutazione p53 (prognosi peggiore). Tuttavia, il ruolo predittivo della stratificazione molecolare per la radioterapia è ancora poco chiaro. Le terapie adiuvanti riducono il rischio di recidiva nell’EC e, in alcune situazioni, anche la sopravvivenza globale; il contributo individuale della radioterapia o della chemioterapia non può essere stabilito chiaramente, nonostante diversi studi randomizzati di grandi dimensioni (soprattutto perché le definizioni delle categorie di rischio differiscono leggermente in ogni caso). C’è accordo sull’indicazione della BT adiuvante per l’EC con un profilo di rischio intermedio o alto. Più concretamente e in modo un po’ semplificato, il trattamento con VZ dovrebbe quindi essere raccomandato in un paziente in fase iniziale con pT1b e/o un grado di differenziazione profondo (G3), da qualsiasi stadio ≥pT2 o in presenza di una mutazione di p53 [1,2].

Nella rara situazione di pazienti con EC non operabili dal punto di vista medico, la radioterapia primaria che consiste nell’irradiazione pelvica percutanea seguita da BT intrauterina è un’opzione di trattamento con remissione completa di lunga durata. In caso di recidive locoregionali, spesso la BT interstiziale può essere utilizzata in modo curativo anche nei pazienti pre-irradiati. Di seguito, tuttavia, verrà discussa solo l’implementazione pratica del setting adiuvante più comune.

Attuazione pratica: la BT intravaginale adiuvante con VZ è offerta in molti centri in tutta la Svizzera. La principale area di rischio postoperatoria per la recidiva locale, a parte la cicatrice di assestamento, è l’area vaginale superiore, motivo per cui si raccomanda il trattamento del terzo o della metà prossimale della vagina (in genere 3-5 cm). L’inserimento dell’applicatore avviene in posizione litotomica ed è paragonabile all’inserimento di uno speculum da visita per il paziente. Il diametro della VZ viene selezionato in base all’anatomia individuale. In base allo spessore della parete vaginale, la dose viene solitamente dosata a 5 mm di profondità del tessuto e la lunghezza di irradiazione viene adattata alla rispettiva lunghezza vaginale (Fig. 1). Dopo ogni frazione di radiazione, che richiede solo pochi minuti grazie alla tecnica di post-caricamentoHDR (high-dose rate), la VZ viene rimossa. L’intero processo di trattamento dura mezz’ora. A seconda che la radioprogrammazione guidata dalle immagini venga eseguita durante l’inserimento iniziale, il tempo totale di trattamento può essere prolungato di 1-2 ore. Il frazionamento della dose (numero di sessioni e quantità di dose individuale) dipende dal fatto che la BT vaginale venga eseguita da sola o in combinazione con una precedente EBRT pelvica, ma la procedura tecnica è la stessa (Tabella 1).

Il profilo degli effetti collaterali è favorevole, con effetti collaterali acuti o tardivi solo molto raramente rilevanti dal punto di vista clinico. L’effetto collaterale più significativo a lungo termine dell’accorciamento e della costrizione vaginale può essere ridotto o in gran parte evitato con l’uso regolare di dilatatori vaginali e misure topiche.

Carcinoma cervicale

Indicazione e situazione dei dati: la radio/chemioterapia combinata definitiva (RCT) è lo standard internazionale per qualsiasi carcinoma cervicale avanzato. Si compone di un min. 5 settimane di irradiazione pelvica con chemioterapia concomitante (a base di platino) seguita da BT come saturazione della dose (boost) [3,4]. In particolare, gli stadi del tumore nel carcinoma cervicale sono descritti come “avanzati” se sono localmente estesi o se c’è un coinvolgimento linfonodale. I carcinomi cervicali localmente avanzati hanno una dimensione del tumore >di 4 cm (cT1b3), un esteso coinvolgimento vaginale o parametri infiltrati (≥cT2b). La decisione terapeutica è borderline negli stadi avanzati precoci cT1b2 (tumori più piccoli, 2-4 cm) e cT2a (coinvolgimento vaginale limitato). In questo caso, l’intervento chirurgico può essere una buona alternativa alla RCT definitiva, con chirurghi esperti e ospedali in centro [3,4]. La combinazione di chirurgia radicale e radioterapia post-operatoria deve essere evitata quando possibile, perché aumenta significativamente la morbilità e non conferisce un vantaggio nella sopravvivenza globale. Ciò sottolinea l’importanza della diagnostica iniziale per poter valutare al meglio se è presente uno stadio precoce ed è indicata la sola chirurgia, oppure se il tumore è avanzato e deve essere trattato con una RCT definitiva. La BT è raramente utilizzata nel contesto della radioterapia post-operatoria.

Attuazione pratica: la BT del carcinoma cervicale richiede maggiori competenze e un team di trattamento complessivo ben coordinato, motivo per cui i pazienti vengono spesso assegnati a centri ospedalieri a questo scopo. Sono disponibili diverse tecniche di impianto, con applicatori commerciali utilizzati in Svizzera. Si tratta di due componenti: un perno intrauterino che viene inserito attraverso il canale cervicale e quindi posizionato all’interno dell’utero, e un componente endovaginale (un anello o due ovoidi) che si appoggia alla cervice (vedere Figura 2, Parte 1 di questo articolo di revisione). In caso di reperti residui parametranici e/o vaginali estesi dopo diverse settimane di RCT percutanea, si consigliano applicatori interstiziali aggiuntivi per una copertura tumorale ideale. Questi cateteri interstiziali possono essere inseriti dall’esterno utilizzando una disposizione dei fori sull’anello inserito, su un angolo predefinito e sulla distanza desiderata in modo mirato. Entrano nel tessuto parametrico a livello del fornice vaginale e quindi aumentano la distribuzione laterale della dose di circa 2 cm, il che consente di trattare anche i parametrici. Se si utilizzano applicatori interstiziali, si parla di brachiterapia combinata intrauterina e interstiziale. La durata totale del trattamento (calcolata dall’inizio della prima radioterapia percutanea) deve essere <di 50 giorni [5]. Un regime di trattamento comune prevede 4 frazioni di 7 Gy ciascuna (Tab. 1), il cui periodo di applicazione dipende anche dalle risorse logistiche della clinica.

Solo l’inserimento dell’applicatore avviene in anestesia (anestesia per intubazione o anestesia spinale). Per l’imaging successivo, la pianificazione della radioterapia e la radioterapia, il paziente è sdraiato a letto con l’applicatore. Di solito viene rimosso subito dopo il trattamento, per il quale spesso è sufficiente un’analgesia di base. In totale, una frazione dura una mezza giornata ambulatoriale.

Carcinoma mammario

Indicazione e situazione dei dati: il ruolo della RT adiuvante nel carcinoma mammario ha acquisito importanza a causa della diffusione della chirurgia conservativa del seno. La BT interstiziale viene offerta per il carcinoma mammario (1) come irradiazione parziale del seno da sola nel post-operatorio, (2) come saturazione locale della dose del letto tumorale insieme alla radioterapia percutanea o (3) nella situazione di recidiva di pazienti precedentemente irradiate.

L’irradiazione parziale del seno (PBI) da sola, in alternativa all’irradiazione del seno intero, è una strategia di de-escalation consolidata per il cancro al seno precoce con un basso rischio di recidiva dopo l’escissione completa del tumore. Il volume di irradiazione è ridotto al letto tumorale esteso, con un profilo di tossicità più favorevole, una migliore qualità di vita e la non inferiorità in termini di controllo locale o di sopravvivenza globale [6]. Sono ora disponibili dati prospettici per altre tecniche di PBI (ad esempio, anche il trattamento intraoperatorio con radiazioni singole o la PBI percutanea), alcune con buoni risultati, ma l’evidenza migliore con il tempo di follow-up più lungo si riscontra per la BT interstiziale qui descritta [6,7].

Il volume di irradiazione e la tecnica per il boost BT interstiziale sono solitamente gli stessi dell’irradiazione mammaria parziale. A differenza di questo, però, la BT boost viene utilizzata in combinazione con l’irradiazione percutanea del seno intero, quindi di solito è una forma di escalation terapeutica desiderata in situazioni ad alto rischio. Il vantaggio oncologico del boost di BT rispetto ad altre forme di boosting della dose non ha potuto essere chiaramente dimostrato in un confronto prospettico testa a testa [8]. Indipendentemente dalla tecnica di radioterapia, il boost nel tumore al seno ottiene una riduzione del tasso di recidiva locale (soprattutto nelle pazienti più giovani) senza influenzare la sopravvivenza globale.

Nella situazione di recidiva, la BT interstiziale può essere offerta come aggiunta all’approccio di conservazione del seno. Valutazioni retrospettive più ampie hanno ottenuto risultati oncologici almeno equivalenti alla mastectomia di salvataggio, con una buona tollerabilità.

Attuazione pratica: le fasi della tecnica di impianto e della pianificazione della radiazione sono descritte in dettaglio nelle linee guida a scopo di standardizzazione [9,10]. Gli applicatori per il multicatetere BT possono essere posizionati già durante o anche dopo l’intervento (in anestesia generale o locale). Gli aghi guida vengono inseriti nel letto tumorale della mamma operata attraverso le cosiddette mascherine (mascherine in plastica con disposizione dei fori prefabbricata) a intervalli regolari e paralleli in 2-4 piani, guidati dall’immagine. Successivamente, i cateteri di plastica vengono fatti passare attraverso gli aghi guida cavi e gli aghi rigidi vengono rimossi. Le manopole nei rispettivi punti di uscita della pelle garantiscono che gli applicatori non si muovano durante il trattamento. Il volume target da irradiare è definito come un margine di 2 cm intorno al letto tumorale diretto, che viene localizzato tenendo conto dell’imaging preoperatorio, della cicatrice chirurgica e delle clip chirurgiche. La parete toracica e la pelle vengono lasciate fuori dal volume target. L’irradiazione successiva avviene nell’arco di alcuni giorni, con due frazioni di irradiazione al giorno.

Gli effetti collaterali peri-interventistici includono raramente infezioni, emorragie o dolore. Nella fase acuta, la PBI con BT comporta meno reazioni cutanee rispetto all’irradiazione percutanea del seno intero, e anche nel follow-up più lungo dopo >10 anni, la tolleranza della BT è favorevole, con una riduzione dell’incidenza di fibrosi mammaria grave [6].

Per ciascuna delle indicazioni RT elencate, esistono alternative terapeutiche non invasive per il cancro al seno. Il vantaggio dosimetrico della BT con risparmio dei tessuti circostanti (pelle, cuore e polmoni) è chiaro e ha dimostrato di essere correlato a un tasso di effetti collaterali tardivi inferiore e a una migliore cosmesi in molti pazienti. Inoltre, la dose di radiazioni più elevata per frazione, resa possibile dal gradiente di dose ripido, consente una durata totale del trattamento logisticamente favorevole, inferiore a una settimana (Fig. 1) . Il carattere minimamente invasivo della BT deve essere messo in relazione con questi vantaggi e deve essere discusso con il paziente se viene fornito il profilo di rischio.

Messaggi da portare a casa

• Esiste un’evidenza di livello 1 per il beneficio della BT aggiuntiva nel tumore dell’endometrio, del collo dell’utero e del seno.
• L’irradiazione parziale del seno con BT interstiziale dovrebbe essere offerta alle pazienti a basso rischio dopo la chirurgia conservativa del seno, in quanto riduce gli effetti collaterali radiogeni sulla pelle, sui polmoni e sul cuore.
• La BT è parte integrante del concetto terapeutico per il carcinoma endometriale del gruppo a rischio intermedio-alto, nonché per la radio/chemioterapia definitiva del carcinoma cervicale.
• In molte altre indicazioni, la BT può essere utilizzata per la conservazione degli organi nella situazione di recidiva o per la palliazione.

Letteratura:

1. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, et al.: ESGO/ESTRO/ESP guide­lines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2021; 31(1): 12–39.
2. Harkenrider MM, Abu-Rustum N, Albuquerque K, et al.: Radiation Therapy for Endometrial Cancer: An American Society for Radiation Oncology Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol 2023; 13(1): 41–66.
3. Cibula D, Pötter R, Planchamp F, et al.: The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology Guidelines for the Management of Patients With Cervical Cancer. Int J Gynecol Cancer 2018; 28(4): 641–655.
4. Chino J, Annunziata CM, Beriwal S, et al.: Radiation Therapy for Cervical Cancer: Executive Summary of an ASTRO Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol 2020; 10(4): 220–234.
5. Pötter R, Tanderup K, Schmid MP, et al.: MRI-guided adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE-I): a multicentre prospective cohort study. Lancet Oncol 2021; 22(4): 538–547.
6. Strnad V, Polgár C, Ott OJ, et al.: Accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy compared with whole-breast irradiation with boost for early breast cancer: 10-year results of a GEC-ESTRO randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2023; 24(3): 262–272.
7. Offersen BV, Alsner J, Nielsen HM, et al.: Partial Breast Irradiation Versus Whole Breast Irradiation for Early Breast Cancer Patients in a Randomized Phase III Trial: The Danish Breast Cancer Group Partial Breast Irradiation Trial J Clin Oncol. 2022; 40(36): 4189–4197.
8. Poortmans P, Bartelink H, Horiot JC, et al.: The influence of the boost technique on local control in breast conserving treatment in the EORTC “boost versus no boost” randomised trial. Radiother Oncol 2004; 72(1): 25–33.
9. Strnad V, Hannoun-Levi J-M, Guinot J-L, et al.: Recommendations from GEC ESTRO Breast Cancer Working Group (I): Target definition and target delineation for accelerated or boost Partial Breast Irradiation using multicatheter interstitial brachytherapy after breast conserving closed cavity surgery. Radiother Oncol 2015; 115(3): 342–348.
10. Strnad V, Major T, Polgar C, et al.: ESTRO-ACROP guideline: Interstitial multi-catheter breast brachytherapy as Accelerated Partial Breast Irradiation alone or as boost – GEC-ESTRO Breast Cancer Working Group practical recommendations. Radiother Oncol 2018; 128(3): 411–420.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(3): 6–9