La terbinafina è considerata il gold standard nel trattamento della dermatofitosi, ma i dermatofiti patogeni resistenti alla terbinafina rappresentano una nuova minaccia. In uno studio, un team di ricerca svizzero che ha coinvolto il reparto di dermatologia dell’Ospedale Universitario di Losanna (CHUV) ha determinato la percentuale di funghi cutanei resistenti, ha analizzato i meccanismi molecolari della resistenza alla terbinafina e ha convalidato un metodo per un’identificazione affidabile e rapida.
Le infezioni cutanee da funghi sono tra le dermatosi più comuni [1]. Le dermatofitosi associate a Trichophyton rubrum (T. rubrum) e/o Trichophyton interdigitale (T. interdigitale) sono il motivo più comune per richiedere un trattamento dermatologico [2]. La terbinafina è il farmaco di scelta per le infezioni da dermatofiti [3]. La resistenza documentata alla terbinafina in T. rubrum è stata segnalata per la prima volta nel 2003 [4]. La resistenza in un ceppo di T. rubrum è stata individuata come causata da una mutazione missense a punto singolo nel gene della squalene epossidasi (SQLE) che porta a una sostituzione aminoacidica, L393F [5,6]. Da allora, i casi di ceppi di Trichophyton resistenti alla terbinafina sono diventati più frequenti e ci sono state diverse segnalazioni, anche dalla Svizzera e dalla Germania [1].
Metodologia
Tra il 2013 e il 2021, sono stati raccolti e analizzati micologicamente campioni di pazienti con sospetta infezione da dermatofiti [1]. Per questo studio, tutti i ceppi isolati di Trichophyton rubrum e il complesso T. mentagrophytes/T. interdigitale considerato. I dermatofiti sono stati identificati come funghi patogeni nel 15,6% del totale di 41.513 campioni dermatologici. I ricercatori hanno analizzato un totale di 5634 ceppi di Trichophyton isolati (4229 T. rubrum, 1405 T. mentagrophytes/T. interdigitale) per la loro resistenza antimicotica. Quest’ultima è stata determinata dalla crescita ifale su terreno Sabouraud-Dextros agar con 0,2 μg/ml di terbinafina. Tutti gli isolati di tricofite la cui capacità di crescita è stata mantenuta in presenza di terbinafina sono stati sottoposti al sequenziamento SQLE. Le concentrazioni minime inibitorie (MIC) sono state determinate mediante microdiluizione.
I risultati dell’analisi in sintesi
In un periodo di 8 anni, la percentuale di infezioni fungine della pelle resistenti alla terbinafina è aumentata dallo 0,63% nel 2013 all’1,3% nel 2021 [1]. L’analisi fenotipica di routine dello screening in vitro ha identificato lo 0,83% (n=47/5634) dei ceppi di tricofite con resistenza alla terbinafina in vitro. Lo screening molecolare ha rivelato una mutazione nel SQLE in tutti i casi. Le mutazioni L393F, L393S, F397L, F397I, F397V, Q408K, F415I, F415S, F415V, H440Y o la delezione A398A399G400 sono state rilevate in T. rubrum. Le mutazioni L393F e F397L sono state le più frequenti.
Al contrario, nei ceppi del complesso T. mentagrophytes/ T. interdigitale analizzati, tutte le mutazioni corrispondevano a F397L, tranne un ceppo con L393S. Tutti i 47 ceppi avevano concentrazioni minime inibitorie (MIC) significativamente più alte rispetto ai controlli sensibili alla terbinafina. L’intervallo di MIC legato alla mutazione era compreso tra 0,004 e 16,0 μg/ml, per cui una MIC di appena 0,015 μg/ml determinava già una resistenza clinica al dosaggio standard di terbinafina.
Conclusione
Sulla base dei dati disponibili, gli autori suggeriscono una MIC di 0,015 μg/ml come limite minimo per prevedere un fallimento clinicamente rilevante del trattamento con terbinafina dopo il dosaggio orale standard per l’infezione da dermatofiti [1]. Inoltre, raccomandano la crescita su terreno Sabouraud dextrose agar con 0,2 μg/ml di terbinafina e il sequenziamento SQLE come metodi indipendenti dalle spore fungine [1].
Letteratura:
- Blanchard G, et al: Identificazione affidabile e rapida della resistenza alla terbinafina nelle infezioni dermatofitiche delle unghie e della pelle. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; 37(10): 2080-2089.
- Hay RJ, et al: L’onere globale delle malattie della pelle nel 2010: un’analisi della prevalenza e dell’impatto delle condizioni della pelle. J Invest Dermatol 2014; 134(6): 1527-1534.
- Gupta AK, et al: Terbinafina nel trattamento dell’onicomicosi dell’unghia del piede da dermatofiti: una meta-analisi dell’efficacia dei regimi continui e intermittenti. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27(3): 267-272.
- Mukherjee PK, et al: Ceppo clinico di Trichophyton rubrum che presenta resistenza primaria alla terbinafina. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(1): 82-86.
- Osborne CS, et al: Sostituzione aminoacidica nella squalene epossidasi di Trichophyton rubrum associata alla resistenza alla terbinafina. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(7): 2840-2844.
- Osborne CS, et al: Caratterizzazione biologica, biochimica e molecolare di un nuovo isolato clinico di Trichophyton rubrum resistente alla terbinafina. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50(6): 2234-2236.
- Castellanos J, et al: Infezioni infiammatorie insolite della Tinea: Granuloma di Majocchi e Dermatofitosi profonda/sistemica. J Fungi 2021, 7, 929.
www.mdpi.com/2309-608X/7/11/929, (ultimo accesso 04.12.2023).
PRATICA DERMATOLOGICA 2023; 33(6): 20
