La terbinafina se considera el patrón oro en el tratamiento de las dermatofitosis, pero los dermatofitos patógenos resistentes a la terbinafina suponen una nueva amenaza. En un estudio, un equipo de investigadores suizos del servicio de dermatología del Hospital Universitario de Lausana (CHUV) determinó la proporción de hongos cutáneos resistentes, analizó los mecanismos moleculares de la resistencia a la terbinafina y validó un método de identificación fiable y rápido.
Las infecciones cutáneas por hongos se encuentran entre las dermatosis más frecuentes [1]. Las dermatofitosis asociadas a Trichophyton rubrum (T. rubrum) y/o Trichophyton interdigitale (T. interdigitale) son el motivo más frecuente de búsqueda de tratamiento dermatológico [2]. La terbinafina es el fármaco de elección para las infecciones por dermatofitos [3]. La resistencia documentada a la terbinafina en T. rubrum se notificó por primera vez en 2003 [4]. Se descubrió que la resistencia en una cepa de T. rubrum estaba causada por una mutación puntual única sin sentido en el gen de la escualeno epoxidasa (SQLE) que daba lugar a una sustitución de aminoácidos, L393F [5,6]. Desde entonces, los casos de cepas de Trichophyton resistentes a la terbinafina se han hecho más frecuentes y se han recibido varios informes, incluso de Suiza y Alemania [1].
Metodología
Entre 2013 y 2021, se recogieron muestras de pacientes con sospecha de infecciones por dermatofitos y se analizaron micológicamente [1]. Para este estudio, todas las cepas aisladas de Trichophyton rubrum y el complejo T. mentagrophytes/T. interdigital considerado. Se identificaron dermatofitos como hongos patógenos en el 15,6% del total de 41.513 muestras dermatológicas. Los investigadores analizaron un total de 5634 cepas aisladas de Trichophyton (4229 T. rubrum, 1405 T. mentagrophytes/T. interdigital) por su resistencia a los antifúngicos. Esta última se determinó mediante el crecimiento de hifas en medio de agar Sabouraud-Dextros con 0,2 μg/ml de terbinafina. Todos los aislados de tricofitos cuya capacidad de crecimiento se mantuvo en presencia de terbinafina se sometieron a la secuenciación SQLE. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) se determinaron por microdilución.
Los resultados del análisis de un vistazo
En un periodo de 8 años, la proporción de infecciones cutáneas fúngicas resistentes a la terbinafina aumentó del 0,63% en 2013 al 1,3% en 2021 [1]. El análisis fenotípico rutinario de cribado in vitro identificó un 0,83% (n=47/5634) de cepas de tricofitos con resistencia in vitro a la terbinafina. El cribado molecular reveló una mutación en el SQLE en todos los casos. En T. rubrum se detectaron las mutaciones L393F, L393S, F397L, F397I, F397V, Q408K, F415I, F415S, F415V, H440Y o la deleción A398A399G400. Las mutaciones L393F y F397L fueron las más frecuentes.
En cambio, en las cepas del complejo T. mentagrophytes/ T. interdigitale analizadas, todas las mutaciones correspondían a F397L, excepto una cepa con L393S. Las 47 cepas presentaron concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) significativamente más altas que los controles sensibles a la terbinafina. El intervalo de CMI relacionado con la mutación se situó entre 0,004 y 16,0 μg/ml, por lo que una CMI de tan sólo 0,015 μg/ml ya provocaba una resistencia clínica a la dosis estándar de terbinafina.
Conclusión
Basándose en los datos disponibles, los autores sugieren una CMI de 0,015 μg/ml como límite mínimo para predecir un fracaso clínicamente relevante del tratamiento con terbinafina tras la dosificación oral estándar para la infección por dermatofitos [1]. Además, recomiendan el crecimiento en medio de agar Sabouraud dextrosa con 0,2 μg/ml de terbinafina y la secuenciación SQLE como métodos independientes de las esporas fúngicas [1].
Literatura:
- Blanchard G, et al: Identificación fiable y rápida de la resistencia a la terbinafina en infecciones dermatofíticas de uñas y piel. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; 37(10): 2080-2089.
- Hay RJ, et al: La carga mundial de las enfermedades cutáneas en 2010: un análisis de la prevalencia y el impacto de las afecciones cutáneas. J Invest Dermatol 2014; 134(6): 1527-1534.
- Gupta AK, et al: Terbinafina en el tratamiento de la onicomicosis dermatofítica de las uñas de los pies: un metaanálisis de la eficacia de los regímenes continuos e intermitentes. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 27(3): 267-272.
- Mukherjee PK, et al: Cepa clínica de Trichophyton rubrum que presenta resistencia primaria a la terbinafina. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(1): 82-86.
- Osborne CS, et al: Sustitución de aminoácidos en la escualeno epoxidasa de Trichophyton rubrum asociada a la resistencia a la terbinafina. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(7): 2840-2844.
- Osborne CS, et al: Caracterización biológica, bioquímica y molecular de un nuevo aislado clínico de Trichophyton rubrum resistente a la terbinafina. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50(6): 2234-2236.
- Castellanos J, et al: Infecciones inflamatorias inusuales por tiña: granuloma de Majocchi y dermatofitosis profunda/sistémica. J Fungi 2021, 7, 929.
www.mdpi.com/2309-608X/7/11/929, (última consulta: 04.12.2023).
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2023; 33(6): 20
