Sindrome di DRESS - le ultime novità in fatto di diagnosi e terapia

La sindrome DRESS deve essere considerata come un sospetto diagnostico, in particolare nei pazienti che presentano un nuovo esantema e febbre >38°C entro 2-6 settimane dall’inizio della terapia farmacologica. I criteri di Shiohara e Bocquet offrono un aiuto diagnostico. Nei casi gravi, sono necessarie dosi elevate di glucocorticoidi per una terapia efficace. Nei pazienti refrattari agli steroidi, si devono prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative, come gli anticorpi anti-IL-5 o anti-IL-5-R.

La sindrome da ipersensibilità ai farmaci DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) è rara ma potenzialmente pericolosa per la vita. L’incidenza è descritta in Deuel et al. 1:1000-10.000 esposizioni a farmaci [1]. Dal punto di vista fisiopatologico, lo sviluppo e l’attivazione di cellule T farmaco-specifiche e la disregolazione delle cellule T regolatorie giocano un ruolo importante [2,3,21] Oltre alla sindrome DRESS, anche la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), nonché la sindrome di Steven-Johnson (SJS) sono classificate come reazioni cutanee gravi ai farmaci [1]. Ciò che hanno in comune è che si basano su una reazione immunologica al farmaco scatenante, ai suoi metaboliti o a un neoantigene risultante dalle interazioni tra il farmaco e le proteine dell’organismo.

Quali segni clinici sono tipici della DRESS?

L’interessamento cutaneo è il reperto più comune nella sindrome DRESS e si verifica nel 99-100% dei pazienti, indipendentemente dall’età [2,3]. L’eruzione cutanea si presenta tipicamente come un esantema maculopapulare diffuso che coinvolge il tronco e le estremità, spesso coprendo più del 50% della superficie corporea [1–3]. L’esantema si manifesta solitamente 2-6 settimane dopo l’ingestione, in rari casi può verificarsi dopo 8 settimane [4]. L’edema facciale pronunciato si verifica in circa un terzo dei casi e l’eponima e solitamente marcata eosinofilia (>1,5 G/l) si riscontra in circa il 70-80% dei casi [1,5]. Se non c’è coinvolgimento cutaneo, si parla di DHS (sindrome da ipersensibilità ai farmaci). A differenza di AGEP e SJS/TEN, la sindrome DRESS di solito colpisce anche gli organi interni [1]. L’esantema si manifesta prima dell’eosinofilia e del coinvolgimento di altri organi. La progressione della sindrome DRESS è spesso grave. La linfoadenopatia e l’epatite (transaminasi elevate, epatomegalia) sono comuni, e sono prevalenti anche la nefrite, la polmonite, la cardite o la tiroidite. Il tasso di mortalità è indicato nella letteratura specializzata come pari al 10%, con cause di morte che includono l’insufficienza epatica nel contesto dell’epatite, ma anche l’insufficienza cardiaca dovuta all’effetto cardiotossico dell’eosinofilia pronunciata [1].

Il work-up diagnostico in un colpo d’occhio

La base di ogni diagnosi è un’attenta anamnesi medica. Numerosi farmaci possono scatenare la sindrome DRESS, il più comune è [1,5,6]:

Anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina)
Allopurinolo
Dapsone
Antibiotici (ad esempio, tetracicline)

Nell’anamnesi farmacologica, è importante registrare tutti i farmaci assunti e informarsi sulla relazione temporale tra la durata della terapia con i rispettivi farmaci e l’insorgenza della reazione al farmaco [7]. Occorre anche indagare eventuali reazioni allergiche precedenti a sostanze a piccole molecole, compresi possibili allergeni da contatto. I valori dell’infiammazione (CRP, BSR) devono essere determinati in laboratorio e deve essere effettuato un emocromo differenziale. Anche un laboratorio di medicina interna di routine con valori epatici (transaminasi, bilirubina, rapida) e parametri di funzionalità renale (creatinina, urea con escrezione frazionata, elettroliti) fa parte della diagnostica di base [1]. Deve essere esclusa una causa infettivologica o virologica (ad esempio, prima infezione da HIV, lues, mononucleosi o epatite virale). Ciò richiede ripetute emocolture. L’HHV6/7 e altri virus erpetici possono essere riattivati nell’ambito della sindrome DRESS [1]. Pertanto, una PCR o una sierologia positiva per HHV6/7 aumenta la probabilità di diagnosi. La determinazione di ANA, ANCA e fattore reumatoide serve a escludere una genesi autoimmune. Infine, ma non meno importante, anche una rapida biopsia delle efflorescenze fa parte della diagnosi, ad esempio per escludere le diagnosi differenziali dermatologiche autoimmuni e infettive (soprattutto le dermatosi bollose/pustolose) [1].

Riduzione lenta dei corticosteroidi sistemici

Le attuali raccomandazioni sulla sindrome DRESS si basano su rapporti di casi e opinioni di esperti. Il primo passo è interrompere il farmaco scatenante [5]. Per un ulteriore trattamento, Brüggen et al. un approccio adattato alla gravità [8–10]. Nelle forme lievi, l’attenzione principale è rivolta alle misure di supporto, come l’uso di steroidi topici [9,10]. Nei casi più gravi, sono indicati gli steroidi sistemici, anche se per un trattamento efficace possono essere necessarie dosi elevate, ad esempio sotto forma di iniezioni di metilprednisolone per via endovenosa per diversi giorni [1]. A causa della lunga persistenza dei sintomi, il trattamento spesso dura settimane. La riduzione lenta degli steroidi sistemici è importante, poiché la riduzione rapida è associata a una ricaduta. Il razionale terapeutico per l’uso degli steroidi è l’effetto antinfiammatorio e immunosoppressivo, che si ottiene inibendo le cellule T citotossiche attivate e la produzione di mediatori infiammatori [11,12].

Consideri terapie alternative nei casi refrattari agli steroidi.

Nei casi con grave sindrome DRESS refrattaria ai corticosteroidi, si può prendere in considerazione l’uso di immunoglobuline per via endovenosa, ciclosporina o anticorpi anti-IL-5 (Ak) o anti-IL-5-R-Ak, che devono essere indicati da un team esperto [1,9]. Studi recenti dimostrano che il blocco dell’asse IL-5/recettore IL-5 (R) è una terapia mirata promettente con un buon profilo di sicurezza. Mepolizumab e reslizumab hanno come bersaglio la catena alfa dell’IL-5 e benralizumab ha come bersaglio la subunità alfa dell’IL-5R. In una serie di casi pubblicata nel 2024 (n=14), l’uso di mepolizumab, benralizumab o reslizumab ha ottenuto un rapido miglioramento clinico e la soppressione dell’eosinofilia e una riduzione dei corticosteroidi nel 93% dei casi [13]. Sono state necessarie due o più dosi in tutti i casi, tranne due, con mepolizumab (dose: 100-600 mg) o reslizumab (dose in base al peso corporeo). In 4 dei 7 casi trattati con benralizumab, una dose singola di 30 mg si è dimostrata sufficiente.

Congresso: Allergy & Immunology Update

Letteratura:

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Metterle L, Hatch L, Seminario-Vidal L: Reazione pediatrica ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici: una revisione sistematica della letteratura. Dermatologia pediatrica 2020; 37(1): 124-129.
Verstegen RHJ, Phillips EJ, Juurlink DN: Terapia di prima linea nella reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DReSS): Pensare oltre i corticosteroidi. Front Med (Losanna) 2023 Feb 8; 10: 1138464.
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