“Abbiamo cambiato enormemente il trattamento del cancro ovarico”.

Il cancro ovarico rimane uno dei tumori ginecologici più letali nelle donne [1]. Tuttavia, l’approvazione di nuove opzioni terapeutiche ha portato a notevoli progressi nella terapia negli ultimi anni [2]. Il Dr Mansoor Raza Mirza e il Prof Martin Heubner parlano dello status quo e del futuro del trattamento delle pazienti con cancro ovarico.

Mansoor Raza Mirza, MD
Capo del Dipartimento di Oncologia del Rigshospitalet – Ospedale Universitario di Copenaghen, Danimarca, Presidente di ENGOT (Rete Europea dei Gruppi di Studio Oncologici Ginecologici), Facoltà di ESMO e ESGO.

Prof. Dr. med. Martin Heubner
Primario di Ginecologia del Dipartimento Donne e Bambini – Kantonsspital Baden, Svizzera

1. A partire dal 1° aprile 2021, niraparib è l’unico inibitore di PARP (PARPi) approvato per la monoterapia di prima linea del carcinoma ovarico avanzato, sensibile al platino, con deficit di ricombinazione omologa (HRD), indipendentemente dallo stato BRCA [4]. Cosa significa questo per il trattamento di questi pazienti?

Dr. Mirza: Con i dati dello studio PRIMA, abbiamo una solida evidenza dell’efficacia della terapia di mantenimento con niraparib nelle pazienti con carcinoma ovarico [siehe Wichtige Fakten zur PRIMA-Studie] [3]. Uno degli endpoint primari dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti con HRD. In questo gruppo, abbiamo distinto tra pazienti con mutazione BRCA (BRCAmut) e senza mutazione BRCA (BRCAwt). Siamo lieti di riferire che abbiamo osservato un beneficio significativo in termini di PFS con niraparib rispetto al placebo, indipendentemente dal sottogruppo. Due anni dopo l’inizio dello studio, abbiamo scoperto che la somministrazione a breve termine di PARPi forniva un reale beneficio a lungo termine, con profili di efficacia simili nei pazienti HRD/BRCAmut e HRD/BRCAwt [3].

Prof. Heubner: Prima dello studio PRIMA, ci era già chiaro che i PARPi sono una terapia efficace per le pazienti BRCAmut [5]. Tuttavia, solo il 10-20% delle pazienti presenta una mutazione BRCA, mentre una percentuale molto maggiore di pazienti con cancro ovarico presenta una HRD [6].

Dr. Mirza: Nella popolazione dello studio PRIMA, il 50,9% dei pazienti presentava HRD [3].

Prof. Heubner: Esatto. Ciò significa che, sulla base di questi dati e della nuova etichetta di niraparib, possiamo ora offrire a un’ampia percentuale di pazienti con carcinoma ovarico avanzato un trattamento di routine innovativo e una nuova prospettiva.

2 Le più recenti linee guida ESMO raccomandano l’uso di niraparib per il trattamento delle pazienti con mutazione BRCA o altre HRD [7]. Cosa pensa della terapia di mantenimento con niraparib sullo sfondo del panorama terapeutico esistente?

Prof. Heubner: Negli ultimi 20 anni ci sono stati pochissimi progressi nel trattamento del cancro ovarico. Per anni ci siamo affidati solo alla chemioterapia standard, poi abbiamo potuto aggiungere il bevacizumab. Gli inibitori dell’angiogenesi agiscono come booster della chemioterapia, soprattutto nelle persone con un elevato carico tumorale [8, 9]. Tuttavia, nonostante il vantaggio in termini di PFS, sembrano funzionare solo per un periodo di tempo molto breve. Ora, con il PARPi, abbiamo un’opzione in più, molto efficace. Penso che potremmo persino essere in grado di curare più pazienti di prima, e questo è in definitiva il criterio decisivo.

Dr. Mirza: Il fatto che siamo fiduciosi di poter curare più persone è un’affermazione forte che non sarebbe stata possibile fino a pochi anni fa. Anche se dobbiamo ancora aspettare un periodo di osservazione di 10-15 anni, possiamo già dire che i dati gradualmente disponibili sono convincenti. Nei pazienti che hanno ricevuto niraparib come trattamento di prima linea per 2 o 3 anni, la PFS si è stabilizzata a un certo livello, anche se tutti hanno interrotto il trattamento da tempo [3]. Ecco perché credo che possiamo curare alcuni di questi pazienti.

Prof. Heubner: O almeno essere in grado di offrire loro un’aspettativa di vita sensibilmente più lunga.

3. come si stima il potenziale effetto sinergico di una combinazione di un PARPi con un inibitore dell’angiogenesi?

Prof. Heubner: Sappiamo che ognuno di questi trattamenti è efficace da solo. Sappiamo anche che la combinazione è efficace, pratica e sicura [3, 5, 10]. Non sappiamo ancora se il trattamento combinato sia più efficace della sola inibizione della PARP. Negli studi clinici precedenti mancavano sia il braccio di monoterapia con PARPi che quello di monoterapia con bevacizumab [10]. Nel complesso, non mi aspetto un beneficio aggiuntivo significativo nelle persone che già rispondono bene a un PARPi, in quanto il PARPi potrebbe superare l’effetto dell’inibitore dell’angiogenesi. Una sfida futura sarà quella di scoprire quali pazienti beneficeranno della combinazione e quali no.

Dr. Mirza: Il problema principale sarebbe che, combinando i due farmaci nella terapia di prima linea, non avremmo più opzioni per la terapia di seconda linea. Indipendentemente dai vantaggi, l’applicazione sequenziale è probabilmente l’opzione migliore.

Prof. Heubner: Questo ci porta a una domanda molto importante: gli inibitori dell’angiogenesi hanno un posto nella terapia di prima linea? Ora abbiamo prove sufficienti che i PARPi sono più efficaci degli inibitori dell’angiogenesi nei pazienti appropriati [3, 5, 8-10]. A causa delle restrizioni specifiche dei Paesi sull’uso di bevacizumab nella terapia di prima linea, gli inibitori dell’angiogenesi potrebbero passare alla terapia di seconda linea per una parte considerevole dei nostri pazienti. Tuttavia, nelle persone con un carico tumorale elevato, gli inibitori dell’angiogenesi possono ancora rappresentare un’ottima opzione in prima linea [8, 9].

4) In che modo niraparib come monoterapia orale una volta al giorno può aiutare a migliorare la qualità di vita durante la terapia di mantenimento?

Dr. Mirza: L’assunzione una volta al giorno aiuta certamente a migliorare la compliance, e l’assunzione la sera può anche ridurre gli effetti collaterali come la stanchezza e la nausea [4].

Prof. Heubner: La maggior parte dei pazienti tollera bene il niraparib, il che lo rende ideale per una terapia di mantenimento con una buona qualità di vita [3]. Nel complesso, gli effetti collaterali nel contesto del trattamento con PARPi sono molto diversi. Alcuni pazienti non notano quasi nulla e la tossicità ematologica è praticamente assente, soprattutto se la dose iniziale viene adattata individualmente al peso corporeo e alla conta piastrinica1. Altri, invece, sperimentano nausea, mal di testa, insonnia, artralgia e affaticamento, oltre alle reazioni ematologiche che osserviamo regolarmente. Di solito, questi effetti collaterali sono ben gestibili [3].

Dr. Mirza: La causa di questi effetti collaterali è difficile da determinare, ma in generale i PARPi sono ben tollerati. Abbiamo ottenuto una buona compliance in tutti gli studi PARPi, con solo il 10-15% dei partecipanti che si sono ritirati a causa della tossicità. Per un farmaco che viene somministrato quotidianamente, si tratta di una percentuale molto piccola [3].

¹ Niraparib deve essere somministrato a questa dose iniziale: 200 mg nei pazienti con peso corporeo < 77 kg o conta piastrinica < 150.000/µl o 300 mg nei pazienti con peso corporeo ≥ 77 kg e conta piastrinica ≥ 150.000/µl [4].

Nello studio PRIMA, una buona gestione del paziente ha contribuito a far sì che la maggior parte dei partecipanti (88%) continuasse il trattamento [3]. Qual è la sua esperienza con il profilo di sicurezza di niraparib nella pratica clinica?

Prof. Heubner: Nelle prime settimane e nei primi mesi, il monitoraggio rigoroso della terapia è di fondamentale importanza. È molto importante monitorare le condizioni dei pazienti, esaminarli personalmente con regolarità, parlare degli effetti collaterali e controllare l’emocromo. Se rispondiamo rapidamente agli effetti collaterali, sosteniamo i pazienti a rimanere in terapia.

Dr. Mirza: l’emotossicità, cioè la trombocitopenia e la leucopenia, si verifica già nelle prime settimane di trattamento [11]. Anche la nausea e il vomito di solito si manifestano nel primo mese o non si manifestano affatto [12]. Ecco perché è particolarmente importante esaminare i pazienti settimanalmente durante le prime settimane e fare attenzione a eventuali effetti collaterali. La concentrazione di emoglobina, d’altra parte, può anche diminuire improvvisamente e inaspettatamente in un momento successivo, motivo per cui bisogna sempre rimanere vigili. Una volta controllati gli effetti collaterali iniziali, vediamo i pazienti ogni 4 settimane.

6. HRD e BRCA sono biomarcatori importanti per il trattamento con niraparib. Qual è il programma di test HRD e BRCA più utile per lei?

Dr. Mirza: Al Rigshospitalet, vogliamo essere sicuri di non perdere nulla, quindi abbiamo deciso che tutte le pazienti devono essere sottoposte al test per le mutazioni BRCA somatiche. Chiediamo poi alla paziente se è d’accordo con un altro test per rilevare una mutazione germinale. I pazienti BRCAwt vengono anche testati per altre HRD.

Prof. Heubner: Nell’ospedale cantonale di Baden testiamo tutti i pazienti per le mutazioni germinali. Tuttavia, non eseguiamo il test delle mutazioni somatiche come standard. Esaminiamo i pazienti BRCAwt per le mutazioni BRCA somatiche e altre HRD.

7. può dare una prospettiva su quali domande saranno rilevanti per l’uso di PARPi in futuro?

Prof. Heubner: Un rechallenge con PARPi dopo la terapia di prima linea deve certamente essere considerato con attenzione. Un primo studio ha dimostrato che alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio [13]. Tuttavia, le mutazioni posteriori e altri meccanismi possono talvolta causare la resistenza a PARPi. È possibile verificarlo e dobbiamo decidere se adottare algoritmi appropriati nella nostra routine quotidiana.

Dr. Mirza: C’è ancora un bisogno insoddisfatto di migliori opzioni di trattamento per i pazienti con problemi di HR. Pertanto, è importante pianificare gli studi clinici che si rivolgono alla popolazione con un’alta percentuale di HR. Inoltre, sono necessari ulteriori studi per indagare l’efficacia di PARPi in combinazione con altri agenti, come gli inibitori di ATR o anche altri PARPi.

Prof. Heubner: Le combinazioni potrebbero essere il futuro. Ci auguriamo che molti pazienti possano beneficiare di queste possibilità emergenti.

Dr. Mirza: I nostri attuali progressi offrono buone prospettive per questi pazienti. Per noi è un privilegio farne parte, perché abbiamo cambiato enormemente il trattamento del cancro ovarico.