Nei Paesi industrializzati è stato osservato un aumento dell’incidenza del carcinoma epatocellulare. I pazienti affetti da HCC presentano almeno due patologie, ovvero il carcinoma e una grave malattia epatica. L’interazione di queste malattie influenza la prognosi e le opzioni terapeutiche.
L’aumento dei casi di HCC è dovuto, da un lato, al numero crescente di pazienti con infezioni da epatite B ed epatite C e, dall’altro, all’elevato numero di pazienti con malattie epatiche tossiche da alcol. L’epidemia di fegato grasso (steatoepatite non alcolica) porterà anche a un aumento significativo del numero di carcinomi epatocellulari in futuro – le donne sono più spesso colpite degli uomini a causa di fattori metabolici. A causa di queste tendenze epidemiologiche e dell’elevata complessità ed eterogeneità della malattia, sorgono sfide nella diagnosi e nel trattamento dell’HCC (Fig. 1), ha detto il Prof. Köberle.
Le opzioni terapeutiche potenzialmente curative sono finora possibili solo nelle fasi iniziali della malattia. Tuttavia, spesso la diagnosi viene fatta solo in una fase avanzata della malattia. La selezione individuale della procedura di trattamento giusta per il paziente dipende dalla funzionalità epatica, dallo stato di salute, dallo stadio della malattia tumorale e dalle malattie concomitanti.
La prognosi del paziente affetto da HCC non è determinata solo dallo stadio del tumore, ma anche dalla funzione epatica. Il carcinoma epatocellulare si verifica spesso nel contesto della cirrosi, che è considerata una condizione precancerosa e può essere associata a una significativa riduzione della funzione degli organi e a un aumento della mortalità.
Il trapianto di fegato è un’opzione di trattamento curativo sia per il tumore che per la malattia epatica sottostante. Tuttavia, solo pochi pazienti sono idonei a questa opzione, poiché solo un massimo del 30% delle diagnosi viene effettuato in fase precoce.
Una classificazione prognostica del carcinoma epatocellulare deve quindi prendere in considerazione non solo lo stadio del tumore, ma anche la funzione epatica e lo stato di performance fisica del paziente.
Stadiazione secondo la BCLC
La cosiddetta classificazione “Barcelona Clinic Liver Cancer” (BCLC) prende in considerazione i parametri di cui sopra nei pazienti con cirrosi epatica. La fase iniziale della malattia comprende i pazienti con cirrosi epatica in buone condizioni generali, con funzione epatica conservata e con un’estensione tumorale relativamente piccola. Il trattamento chirurgico consiste nella resezione o nell’ablazione locale. Tuttavia, i pazienti con HCC presentano un rischio maggiore di recidiva del tumore, nonostante il successo della resezione/ablazione. Si tratta di una metastasi intraepatica (vera recidiva) o di un carcinoma de novo.
Il rischio di recidiva dipende dallo stadio del tumore al momento della resezione/ablazione e dalla malattia epatica sottostante. È circa il 70% in totale. Gli studi con l’obiettivo di prevenire la recidiva del tumore mediante la terapia sistemica sono rimasti finora deludenti, dice l’esperto.
Stadio intermedio: la TACE è la procedura di scelta
Lo stadio intermedio del carcinoma epatocellulare comprende un gruppo di pazienti molto eterogeneo, solitamente asintomatico, con tumori più grandi e multinodulari senza diffusione extraepatica. Come trattamento palliativo di prima linea, la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) può portare al controllo del tumore nella maggior parte dei pazienti, con una sopravvivenza mediana di circa 20 mesi.
La TACE combina i vantaggi della chemioterapia locale con l’embolizzazione mirata delle arterie. Bisogna tenere conto di alcune controindicazioni (panoramica 1). Negli ultimi anni, questa procedura è stata ulteriormente sviluppata utilizzando le “microsfere a rilascio di farmaco” (DEB-TACE): le microsfere caricate di doxorubicina vengono iniettate e consentono un rilascio lento e selettivo dell’agente chemioterapico.
Un’alternativa alla TACE o un’opzione dopo la progressione è la radioembolizzazione (radioterapia interna selettiva, SIRT).
Stadi avanzati: terapia sistemica
Secondo le linee guida internazionali per il trattamento del carcinoma epatocellulare, i pazienti in stadio avanzato sono i migliori candidati alla terapia sistemica. Per dieci anni, sorafenib è stata l’unica terapia sistemica per il carcinoma epatocellulare. L’inibitore della multitirosina chinasi è stata la prima sostanza a convincere in uno studio di fase III nell’HCC. Nel cosiddetto studio SHARP, uno studio multicentrico di fase III randomizzato e controllato con placebo, con un totale di 602 pazienti arruolati, sorafenib è stato in grado di prolungare la sopravvivenza globale mediana di 2,8 mesi rispetto al placebo (10,7 vs. 7,9 mesi) con un profilo di effetti collaterali accettabile.
In uno studio pubblicato di recente [1], la combinazione di sorafenib con la procedura DEB-TACE non ha fornito un beneficio nella sopravvivenza libera da progressione.
Molti altri studi nel campo della terapia mirata non hanno ancora portato alla definizione di ulteriori sostanze, né in prima né in seconda linea. L’inibitore della chinasi multitirosina lenvatinib ha mostrato risultati promettenti in uno studio di fase II (tasso di risposta globale del 37%, sopravvivenza mediana di 18,7 mesi). L’endpoint primario dello studio era la non inferiorità nella sopravvivenza globale rispetto a sorafenib. Ciò significa che lenvatinib potrà essere disponibile come seconda sostanza nell’HCC di prima linea, accanto a sorafenib.
Seconda linea
Nella seconda linea, alcune sostanze sono state testate anche in studi di fase III contro il placebo, sebbene anche in questo caso la maggior parte delle sostanze abbia fallito. Infine, l’inibitore della chinasi multitirosina regorafenib ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza (10,6 mesi contro 7,8 mesi) nella terapia di seconda linea per i pazienti che erano andati in progressione con sorafenib [2]. Questo rende regorafenib il primo composto a mostrare un beneficio in termini di sopravvivenza nell’HCC di seconda linea.
Conclusione
Le diverse modalità di trattamento, che possono essere utilizzate in sequenza, devono essere integrate in un concetto globale che tenga conto non solo della malattia tumorale, ma anche della comorbilità.
Messaggi da portare a casa
- I pazienti affetti da HCC soffrono di due patologie: il carcinoma e una grave malattia epatica.
- L’interazione di queste malattie influenza la prognosi e le opzioni terapeutiche.
- L’inibitore della tirosin-chinasi sorafenib si è affermato come una terapia di sistema efficace per l’HCC avanzato.
- Non combini la terapia locale con la terapia sistemica
- Le terapie sequenziali rimangono standard
Fonte: Riunione annuale DGHO, OeGHO, SGMO e SGH+SSH, dal 29 settembre al 3 ottobre 2017, Stoccarda.
Letteratura:
- Meyer T, et al: Sorafenib in combinazione con la chemioembolizzazione transarteriosa nei pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile (TACE 2): uno studio randomizzato di fase 3, controllato con placebo, in doppio cieco. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017 Aug; 2(8): 565-575.
- Bruix J, et al: Regorafenib per i pazienti con carcinoma epatocellulare che sono progrediti con il trattamento con sorafenib (RESORCE): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2017 Jan 7; 389(10064): 56-66.
Ulteriori letture:
- Rahib L, et al: Proiezione dell’incidenza del cancro e dei decessi fino al 2030: l’onere inaspettato dei tumori della tiroide, del fegato e del pancreas negli Stati Uniti. Cancer Res 2014 Jun 1; 74(11): 2913-2921.
- Valery PC, et al: Proiezioni del cancro primario al fegato fino al 2030 in 30 Paesi del mondo. Epatologia 2017 Aug 31. DOI: 10.1002/hep.29498 [Epub ahead of print].
- Kirstein MM, et al: La patogenesi del carcinoma epatocellulare. Dig Dis 2014; 32(5): 545-553.
