Allergia ai pollini, allergia ai veleni di insetti e desensibilizzazione orale negli anni ’60 e ’70

Sono successe molte cose dalla desensibilizzazione al polline negli anni ’60. Un tour d’orizzonte con i punti salienti della storia medica di diversi decenni di ricerca e pratica allergologica.

Introduzione: il reparto di allergologia a Zurigo

Nel 1948, il Prof. Hans Stork (1910-1983), in qualità di docente privato appena qualificato – conferenza inaugurale sul tema “Significato dell’allergia nel processo patologico” [1] – fondò un “reparto allergie” con ore di consultazione per i pazienti con allergie del tratto respiratorio (rinite pollinosa e allergica, asma bronchiale, dermatite atopica). Guido Miescher – un “reparto allergie” con orari di consultazione per i pazienti con allergie alle vie respiratorie (rinite pollinosa e allergica, asma bronchiale), neurodermite, anafilassi, allergie alimentari, allergie alle punture di insetti, ecc. Questa struttura è stata il primo policlinico per le allergie in Europa. Nel dopoguerra, Stork aveva studiato la teoria delle allergie in diversi centri allergologici negli Stati Uniti e aveva studiato le pratiche della “terapia di desensibilizzazione”. Per la diagnostica e la terapia, sono stati importati dagli Stati Uniti estratti acquosi di allergeni (Hollister-Stier Lab, Spokane).

Dopo aver completato gli studi di medicina a Zurigo dal 1956 al 1963, ho lavorato come medico assistente nel reparto di medicina dell’Ospedale Civico di Lugano dal 1963 al 1964 e ho iniziato la mia formazione specialistica come dermatologo nel 1965 presso la Clinica Dermatologica Universitaria di Zurigo. Come parte della rotazione, sono arrivata al reparto di allergologia nel 1968 come giovane specializzanda. Lì ho trovato la mia “nicchia ecologica”. Solo un anno dopo sono stata promossa a medico senior i.V. 1; nel 1971 a medico senior (Fig. 1). e nel 1975, dopo l’abilitazione, a primario, carica che ho ricoperto fino al pensionamento nel 2003 e successivamente ho gestito uno studio di allergologia a Zollikerberg fino al 2013. In questo modo ho vissuto quasi 60 anni di allergologia a stretto contatto con la pelle e ho potuto seguire le pietre miliari dell’allergologia pratica e della ricerca sulle allergie durante questo periodo.

Indubbiamente, una nuova era nell’allergologia è stata segnata nel 1967-1968 dalla scoperta di una nuova classe di immunoglobuline, le IgE, come portatrici di attività reaginica, e dalla messa a disposizione di metodi radioimmunologici sensibili (RIST e RAST) per il loro rilevamento [2–4]. Grazie alla scoperta delle IgE e alla loro quantificazione, l’allergologia è diventata una “speranza” per gli immunologi.

Desensibilizzazione ai pollini nel reparto allergie negli anni ’60

A quel tempo, i soggetti allergici ai pollini costituivano una parte considerevole della popolazione di pazienti del reparto di allergologia. I pazienti sono stati sottoposti a prick test estensivi con estratti acquosi (diluiti 1:1000) su entrambi gli arti anteriori e, se negativi, a test intracutanei con la stessa concentrazione sulla parte superiore delle braccia. Tutti i pollini positivi al test sono stati considerati per la “desensibilizzazione” in un estratto misto, che può contenere più di 40 (!) specie di pollini, tra cui acero, salice, gelsomino, lillà, robinia, tiglio, carice e altri. Il trattamento è stato somministrato in regime ambulatoriale; la dose iniziale era di 1:100 miliardi della soluzione madre, aumentata con iniezioni sottocutanee tre volte alla settimana per tre-cinque mesi, fino a raggiungere una dose di mantenimento di 0,2 ml (1:100.000), somministrata ogni due-quattro settimane per tre-quattro anni. Non senza motivo, all’epoca gli allergologi erano chiamati “medici delle punture” e questa pratica fu accolta con scetticismo dai titolari di cattedre di medicina interna e di pediatria, che definirono “omeopatici” i dosaggi somministrati.

Il punto di svolta: Semidipendenti, polline guida e desensibilizzazione fino alla dose massima

Una svolta decisiva nella pratica della terapia di desensibilizzazione è stata l’introduzione di allergeni estratti con piridina e adsorbiti su idrossido di alluminio (i cosiddetti semi-depotextracts), che hanno reso possibile la somministrazione del vaccino solo ogni 14 giorni. Le preparazioni originali del marchio ^Allpyral provenienti dagli Stati Uniti sono stati introdotti in Svizzera intorno al 1965 con una selezione limitata di allergeni (miscela di alberi del nord con pollini di nocciolo, ontano e betulla, miscela di erbe e artemisia, tra gli altri): I primi risultati della desensibilizzazione al polline con questi preparati semi-depositati in Svizzera sono stati pubblicati rispettivamente nel 1967 da Ferdinand Wortmann di Basilea e nel 1968 da Wüthrich e Storck di Zurigo. [5,6]. La standardizzazione degli allergeni si è basata sul contenuto proteico in PNU (Unità di Azoto Proteico). Iniziando con 20-50 PNU, la dose è stata aumentata fino alla dose massima di 10.000 PNU, o alla massima concentrazione tollerata. Questa concentrazione di allergeni era molto più alta rispetto alla desensibilizzazione “omeopatica” con estratti acquosi. Le conclusioni dei due studi svizzeri sono state che il trattamento con estratti di polline semi-depositati era un metodo di desensibilizzazione efficace (tasso di successo nel primo anno 65-70%, negli anni successivi 75-85%) e, grazie al minor numero di iniezioni, rappresentava un importante progresso sia per il medico che per il paziente. Sulla base del calendario dei reclami e dello spettro di sensibilizzazione dei pollini anemofili presenti in numero sufficiente nell’aria, è stato introdotto il concetto di pollini guida (nocciolo, ontano, betulla per la pollinosi primaverile, erbe/cereali per la pollinosi estiva e artemisia per la pollinosi tardo estiva/autunnale). (Fig. 2). L’azienda Allergomed AG (l’attuale nome dell’azienda: Allergopharma AG), Therwil ha fornito soluzioni di test ben standardizzate e durature in glicerina per il prick test, nonché semi-depotextracts e preparazioni orali per la desensibilizzazione sottocutanea e orale dall’azienda Allergopharma di Reinbeck (Germania) a partire dal 1973. ^{Novo-Helisen-Depot®} con i più importanti allergeni da inalazione ha rappresentato una nuova preparazione di allergeni in cui è stata utilizzata una procedura di estrazione in due fasi senza piridina. Nel 1977 sono state pubblicate le nostre esperienze di desensibilizzazione ai pollini con ^{Novo-Helisen-Depot®} [7]. In un lavoro successivo, siamo stati in grado di dimostrare la sostenibilità del metodo di desensibilizzazione con estratti semi-depositati; in particolare anche per quanto riguarda l’asma da polline [8].

Gli estratti semi-depressivi per la desensibilizzazione delle malattie allergiche – oggi questa terapia è chiamata immunoterapia allergene-specifica (ASIT) -, hanno sostituito la lunga “desensibilizzazione” con estratti acquosi, gravida di molti effetti collaterali, e hanno preso in considerazione solo i principali pollini clinicamente efficaci di betulla, nocciolo, ontano, graminacee e artemisia nella soluzione terapeutica. Solo all’inizio degli anni Novanta il nostro gruppo di lavoro ha dimostrato l’importanza del polline di frassino per la pollinosi primaverile [9]. Con piccole modifiche, la SIT con emidepotextracts è ancora l’immunoterapia di scelta, come confermato da una meta-analisi [10].

L’immunoterapia con i pollini oggi: diagnosi basata sui componenti allergenici per l’indicazione

In base al calendario dei reclami, il polline scatenante può anche essere facilmente determinato anamnesticamente. Di conseguenza, viene fatta una distinzione tra la pollinosi primaverile (nocciolo, ontano, betulla e frassino) da gennaio/febbraio a marzo/aprile e la pollinosi di inizio estate (principalmente polline di erba e cereali) e, importante per le regioni meridionali, la pollinosi di fine estate (artemisia, salicornia, alghe). [Parietaria officinalis] e l’ambrosia [Ambrosia artemifolia]). Per quanto riguarda l’inizio di un’immunoterapia specifica (SIT) nei mesi tardo autunnali/invernali, oggi è indicato un chiarimento allergologico non solo mediante test cutanei, ma anche sierologico con determinazione delle IgE per gli allergeni pollinici ricombinanti. Ad esempio, il nocciolo, l’ontano e la betulla appartengono alla famiglia delle Fagales (così come il faggio e la quercia, tra gli altri) e presentano un elevato grado di reattività incrociata tra loro a causa dell’allergene principale del polline di betulla Bet v 1. Per l’immunoterapia specifica della pollinosi primaverile, si raccomanda ora di determinare le sIgE per il polline di betulla, nonché per rBet v 1 e r Bet v4/rtBet v 12 (allergeni minori). Le possibilità di successo dell’immunoterapia specifica sono fortemente legate alla presenza di sensibilizzazione agli allergeni principali. Sono solo specifiche. Gli anticorpi IgE contro gli allergeni secondari profilina (rBet v 2) e proteina legante il Ca (rBet v 4) sono rilevabili, c’è un’alta probabilità che la SIT non abbia successo. Tuttavia, se il paziente ha uno spec. anticorpi IgE contro i principali allergeni, le probabilità di successo della SIT sono elevate. A causa dell’elevata reattività incrociata tra i pollini delle Fagales, di solito è sufficiente un SIT con un estratto di polline di betulla. Tuttavia, poiché i frassini non sono betulle, questo tipo di polline, proveniente da Fraxinus excelsior e non da Fraxinus americana [11], deve sempre essere analizzato. Dal punto di vista sierologico, è possibile determinare Fraxinus excelsior o nOle e 1, una proteina inibitrice della tripsina, il principale allergene del polline di olivo (Olea europea) con un’ampia reattività incrociata con il polline di frassino. Se il risultato è chiaramente positivo (>= CAP classe 2), la cenere deve essere inclusa nell’estratto SIT.

In caso di allergia ai pollini di graminacee/cereali, è sufficiente – a causa dell’elevata reattività incrociata all’interno della famiglia delle graminacee (Poaceae, precedentemente Gramineae) – determinare gli allergeni dell’erba di fleolo (Phleum pratense ) rPhl p 1/ rPhl p 5b (g215) e rPhl p 7/rPhl p 12 (g214). Se sono rilevabili solo gli anticorpi IgE specifici contro gli allergeni secondari Ca-binding protein (rPhl p 7) e profilina (rPhl p 12), le prospettive di successo del trattamento sono basse. Tuttavia, se il paziente ha anticorpi IgE specifici contro gli allergeni principali (qui rPhl p 1+ rPhl p 5b), ci si può aspettare una buona risposta alla SIT.

Il metodo di scarificazione co-stagionale secondo Blamoutier (“Quadrillages cutanées”)

Dalla fine degli anni ’50 all’inizio degli anni ’80, per il trattamento sintomatico del raffreddore da fieno erano disponibili solo antistaminici sedativi di prima generazione e steroidi sistemici (orali e intramuscolari). L’introduzione e il trionfo a livello mondiale della terfenadina, il primo antistaminico non sedativo di seconda generazione, sono iniziati solo negli anni ’80. L’approvazione in Svizzera è avvenuta nel 1981.

In questa “era pre-istaminica”, il metodo di scarificazione co-stagionale secondo Blamoutier [12] godeva di grande popolarità nei policlinici allergologici in Svizzera. Gli allergologi francesi hanno introdotto i “quadrillages cutanés” nel 1959-1961. I soggetti allergici al polline sono stati istruiti a sottoporsi al trattamento quando sono comparsi i primi sintomi sulla congiuntiva e sulla mucosa nasale, e a ripetere il trattamento se i sintomi si ripresentavano. Gli intervalli erano solitamente di una settimana, ma potevano variare da tre giorni a tre settimane a seconda della conta dei pollini. Di solito si trattava di sei-dodici sessioni per stagione. La procedura è illustrata nelle figure 3A-D. È interessante notare che diversi pazienti hanno riferito l’assenza di sintomi subito dopo la formazione del siero. Uno studio clinico condotto a Zurigo ha mostrato un successo terapeutico dell’84% [13]. Il meccanismo del successo del trattamento non è chiaro; in ogni caso, non è stato possibile osservare una diminuzione degli anticorpi IgE specifici (RAST) nel siero subito dopo la quadriglia e 24 ore dopo. Anche dopo l’introduzione degli antistaminici non sedativi e degli steroidi topici, i pazienti hanno continuato a visitare il reparto di allergologia con il desiderio di sottoporsi a questo metodo di trattamento fino alla fine degli anni Ottanta. Oggi è caduta nell’oblio.

La “desensibilizzazione” al veleno d’api con estratti per tutto il corpo: grande disillusione

La desensibilizzazione per le reazioni allergiche dopo le punture di insetti è stata il pane quotidiano degli allergologi per molti anni, insieme alla desensibilizzazione ai pollini. È stato fatto con estratti di corpo intero (GKE) di api (B) e vespe (W), sulla base di uno studio del 1930 [14]: i ricercatori statunitensi hanno riferito di un apicoltore con allergia respiratoria alla polvere d’api dopo l’ingresso nell’apiario e orticaria con edema di Quincke dopo le punture di api, che era stato desensibilizzato con successo con un estratto di corpo intero di api (BGKE). Da questo studio, la desensibilizzazione con B e W GKE acquosi, successivamente con estratti semi-depositati, è stata praticata in tutto il mondo; per lo più per tutta la vita. Abbiamo riferito che “la profilassi mediante desensibilizzazione specifica con GKE si è dimostrata efficace nella nostra popolazione di pazienti, mostrando un tasso di fallimento con GKE acquosa di “solo” il 24% (n=54), e di “solo” il 17% (n=60) con i semi-depotextracts” [15]. La disillusione è arrivata nel 1978, quando un articolo di Hunt et al. è stato dimostrato che, a differenza del veleno d’api puro, l’applicazione di BGKE non era più efficace del trattamento placebo [16]. Oggi la SIT con puro veleno di api e vespe è una storia di successo.

Desensibilizzazione orale per le allergie da inalazione

Oltre all’immunoterapia sottocutanea, il reparto di allergologia ha testato intensamente l’effetto della desensibilizzazione orale per le allergie da inalanti, soprattutto nei bambini. Ai bambini o alle loro madri è stato detto che le “gocce di desensibilizzazione”, estratti di glicerina (principalmente dal polline), dovevano essere assunte al mattino a stomaco vuoto, non semplicemente inghiottite ma tenute in bocca per alcuni minuti. Si trattava quindi di quella che oggi è conosciuta come immunoterapia sublinguale (SLIT). In un rapporto sul campo su questa terapia, che doveva essere eseguita per almeno 3 anni, abbiamo concluso che “alcuni medici e clinici sono scettici sulla desensibilizzazione perorale, sebbene questo metodo si sia dimostrato efficace nei bambini fino a circa il 10°-12° anno di età [17]. Infatti, la desensibilizzazione perorale ha il vantaggio di essere facile da realizzare ed economica grazie alla somministrazione da parte della madre, di essere innocua in termini di incidenti ed effetti collaterali e, infine, di essere delicata per il paziente bambino, che non deve subire il trauma di molti anni di iniezioni e visite dal medico” [17]. Purtroppo, questo trattamento è risultato inefficace sulla base di singoli studi controllati con placebo, ma con una durata di soli 1-2 anni, per cui è stato temporaneamente abbandonato. Solo negli anni 1990-2002 la SLIT ha conosciuto una rinascita, soprattutto grazie agli studi provenienti dalla regione mediterranea. Nel frattempo, la SLIT è ben consolidata grazie anche a preparazioni migliorate e standardizzate, anche in forma di compresse, basate su numerosi studi controllati con placebo [18].

Desensibilizzazione orale per l’allergia al latte vaccino – in precedenza rifiutata, ora stabilita

Dagli anni ’80, abbiamo lavorato molto sulla desensibilizzazione orale (OD) delle allergie alimentari, in particolare l’allergia al latte vaccino negli adulti, e abbiamo ripetutamente descritto la metodologia in dettaglio [19,20]. Abbiamo potuto dimostrare che nel 50% dei casi sottoposti a desensibilizzazione orale al latte, è stato possibile indurre una tolleranza completa (cioè una vera e propria desensibilizzazione) al latte e al formaggio dopo un periodo di trattamento di 3-5 anni. [20] (Fig. 4A e B). Nel 25% si è verificata una tolleranza almeno parziale, per cui non si sono più verificati incidenti gravi dopo i pasti fuori casa. Tuttavia, nel 25% dei casi, l’iposensibilizzazione orale ha dovuto essere interrotta a causa di ripetute reazioni allergiche, anche con la riduzione della dose e la terapia concomitante con farmaci antiallergici [20]. Durante la fase iniziale della terapia di mantenimento dell’OD, è necessario assumere 1 dl di latte vaccino al giorno, perché un’interruzione potrebbe rompere nuovamente la tolleranza raggiunta. Questa prima fase corrisponde quindi all’induzione della tolleranza: se l’applicazione quotidiana della dose di mantenimento viene continuata per mesi, o addirittura per anni, si verifica tuttavia una vera e propria desensibilizzazione; viene rilevata la negatività dei test cutanei e delle determinazioni delle IgE specifiche per le proteine del latte e le caseine. Questo metodo è stato rifiutato in quanto non esistevano studi in doppio cieco, controllati con placebo e quindi non c’erano prove scientifiche della sua efficacia (!) [21]. Ora questo metodo è stato riscoperto dai pediatri [22–23], ma si cerca invano il nostro lavoro nella bibliografia [24–26].

Nuove strategie per migliorare l’immunoterapia allergene-specifica

I progressi dell’ASIT negli ultimi anni si basano essenzialmente su una migliore standardizzazione degli estratti di allergeni, sullo sviluppo di estratti terapeutici modificati (allergoidi, ad esempio ^Allergovit® o ^Polvac®) [27] e sulla caratterizzazione molecolare-biologica degli allergeni naturali fino all’ingegneria genetica di importanti allergeni ricombinanti [28–29]. Le prospettive sono mostrate anche nell’uso combinato di SIT con vaccini anti-IgE (rhuMab-E25, omazulimab, Xolair) [30]. In ogni caso, ASIT e SLIT manterranno o addirittura amplieranno il loro ruolo nel trattamento delle malattie IgE-mediate nel prossimo futuro [31].

Letteratura:

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PRATICA DERMATOLOGICA 2019; 29(5): 8-12