A prima vista, tutti gli esantemi sembrano uguali. Ma ci sono molte possibilità: Si tratta di un esantema da farmaco incipiente, un esantema reattivo, un esantema virale, un’allergia da contatto diffusa? Attraverso un sistema combinato di clinica, laboratorio e patologia, il lettore dovrebbe essere aiutato a fare una diagnosi per iniziare la terapia corretta, interrompere e sostituire i farmaci sospetti. O anche di non fare nulla.
Lo sviluppo di un esantema acuto è drammatico e talvolta minaccioso per il paziente. Spesso si verifica in un momento sfavorevole, nel post-operatorio, durante una degenza ospedaliera, nel corso di un’antibiotico necessario, un’infezione. Spesso è associata a sintomi di accompagnamento, sintomi generali e analisi di laboratorio e del sangue anormali. Per il medico, la domanda da porsi in quel momento è se si tratta di un esantema da farmaco incipiente, di un esantema reattivo o di un’altra malattia della pelle, se il farmaco può essere continuato, o quale farmaco potrebbe essere il responsabile. Spesso le persone danno per scontata una reazione allergica, il che porta a un tasso troppo alto di diagnosi di allergia ai farmaci. In uno studio retrospettivo su 612 pazienti ospedalieri con esantema acuto, è stato dimostrato che quasi la metà erano esantemi reattivi o di altro tipo [1]. In questo caso è necessario un approccio sistematico e l’aiuto del dermato-allergologo. La diagnosi a volte può essere fatta solo con la combinazione di anamnesi, esame clinico, laboratorio, istopatologia e test cutanei.
L’anamnesi
La prima cosa da sapere è il giorno esatto, al massimo con l’aiuto delle curve di cura: quando e dove è iniziato l’esantema, con prurito o meno? Sono stati avviati o riavviati nuovi farmaci dopo un’interruzione? È stato eseguito un intervento chirurgico? Dopo quanti giorni, minuti o ore sono iniziati i sintomi? Sono stati assunti rimedi erboristici, sono stati somministrati mezzi di contrasto? Sono presenti sintomi di accompagnamento, febbre, dolori articolari, sintomi gastrointestinali? C’è stato un precedente attacco di influenza, un’altra infezione o diverse infezioni in passato? Quanto tempo fa? Si sono verificati rapporti sessuali non protetti? C’è un rischio di HIV, ci sono stati soggiorni all’estero, ci sono state ferite, morsi di animali o punture?
L’indagine
In questo caso, occorre prestare attenzione alla distribuzione dell’esantema (localizzato/generalizzato/simmetrico), alle florescenze primarie: si tratta di maculopapule, papulovescicole, sieri, pustole, vescicole, un eritema? Qual è la loro dimensione? Ci sono sintomi di accompagnamento come trasudazioni, croste, petecchie? Sono interessate le membrane mucose, le flessioni, le zone perianali, genitali, palmoplantari? Quali sono le dinamiche? Le bolle possono essere spostate (fenomeno Nikolsky)? Altre caratteristiche come lesioni confluenti, eritrodermiche, cocardiformi? Ci sono ingrossamenti dei linfonodi?
Istopatologia
L’istopatologia è uno strumento importante per differenziare i vari esantemi da farmaci, ma nel migliore dei casi può anche contribuire alla diagnosi di esantema allergico da contatto, virale reattivo o batterico, fornisce informazioni sulla presenza di vasculite, neutrofili, coinvolgimento epidermico e necrosi epidermica (un segno di sviluppo fulminante in una possibile necrolisi epidermica tossica). [TEN]o vesciche gravi associate alla tossina stafilococcica). La presenza di neutrofili indica una risposta agli steroidi, l’eosinofilia vicino all’epidermide indica un evento bolloso allergico o autoimmune, la vasculite senza eosinofilia indica un evento reattivo (virale, streptococcico, rickettsial) o una malattia autoimmune sistemica.
I test e i risultati
L’esame di base comprende la chimica clinica (valori epatici: farmaci, virali), l’emocromo: linfopenia (malattia virale), leucocitosi (infezione, vasculite, sindrome di ipersensibilità), eosinofilia (allergia) e CRP (infezione, vasculite). Le IgM specifiche hanno senso solo in caso di infezioni nelle prime quattro settimane e in caso di informazioni importanti su possibili agenti patogeni infettivi (ad esempio, per le donne in gravidanza) o in caso di sospetto specifico di un agente patogeno come HIV, EBV o parvovirus B19. Poiché l’esantema virale si manifesta relativamente tardi (a volte dopo 2 settimane, la reattività infettiva a volte dopo 3 settimane), è importante la sieroconversione con la rilevazione di anticorpi specifici. Le IgG sono possibili già 1-2 settimane dopo la comparsa dell’esantema, circa quattro settimane dopo l’infezione. Nelle infezioni streptococciche, l’antiStrepto-Dornasi-B-AK indica un’infezione attiva meglio dell’ASLO-AK, che quindi persiste maggiormente come sieromarcatore. Ulteriori esami specifici, come la radiografia o il quantificatore, devono essere aggiunti solo se ci sono sintomi clinici corrispondenti (tosse, sudorazione notturna), indicazioni dall’istologia o persistenza dell’esantema (reazione tubercolare, lichen scrofulosorum, ad esempio = TBC).
Laboratorio di test cutanei/allergie
In linea di principio, tutti i farmaci possono causare allergie di tipo immediato o tardivo. La classificazione dell’esantema aiuta quindi a determinare il tipo di test; test intradermico, scratch e prick test per le reazioni di tipo immediato e per quelle di tipo tardivo scratch-patch o test epicutanei con lettura dopo 24 e 48 ore. Tuttavia, la standardizzazione dei test è tanto più scarsa quanto meno frequentemente il farmaco è stato descritto per una reazione allergica. Allo stesso modo, la sensibilità può variare notevolmente, ma fortunatamente è molto elevata per i farmaci frequentemente accusati (penicilline, novaminsulfone, eparine, imidazoli, ecc.). Il test cutaneo non è raccomandato nelle reazioni ai farmaci molto gravi, per evitare una teorica recidiva dell’esantema. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato la sicurezza dei test cutanei nella TEN e nella sindrome di Steven-Johnson (SJS).
Un’altra opzione di test consiste nell’eseguire un test di trasformazione dei linfociti in laboratori specializzati (ben standardizzato, ma provato soprattutto per gli antibiotici, valutazione semiquantitativa). Anche i test di attivazione dei basofili e il rilascio di istamina dei basofili dopo l’incubazione con farmaci o allergeni naturali (piante, veleni di insetti) mostrano risultati diversi e affidabili. Il test delle IgE specifiche rileva alcune allergie di tipo immediato alle penicilline e alle cefalosporine, ma nessuna allergia di tipo tardivo.
Esantema da farmaci e esantema reattivo
Sulla base di un’indagine clinica, di un esame istopatologico, di test e di laboratorio raccolti in modo prospettico in pazienti con sintomi iniziali di esantema generalizzante, siamo stati in grado di identificare chiare differenze tra esantema allergico e reattivo [2].
Più frequentemente, le reazioni allergiche ai farmaci si manifestano e si accentuano nelle flessioni (ascellare, inguinale, ulnare e poplitea), nell’interno delle braccia e delle gambe, nei glutei e nel collo (Fig. 1a ). L’esantema reattivo, invece, si trova maggiormente sulle estremità esterne, palmoplantare e sui fianchi (Fig. 1b). [3]. L’istopatologia fornisce un’indicazione decisiva con un coinvolgimento maggiore dell’epidermide e granulociti eosinofili vicino all’epidermide. Tuttavia, i vari esantemi da farmaci e anche gli esantemi reattivi si differenziano l’uno dall’altro per l’attivazione di singole popolazioni cellulari e gli esantemi da farmaci in particolare per i cambiamenti epidermici in parte caratteristici. L’eosinofilia può essere riscontrata in laboratorio nelle allergie ai farmaci. Un aumento degli enzimi epatici può verificarsi anche con le infezioni virali. Infine, è anche importante confermare o escludere un’allergia ai farmaci iniziati durante questo periodo con i test cutanei e i metodi di laboratorio.
Vari Esantema da farmaco
Qui sorgono tre domande:
- Si tratta di una reazione pericolosa?
- Di quale forma di esantema da farmaco si tratta?
- Qual è il farmaco scatenante?
Sebbene alcuni farmaci predispongano a determinate forme di esantema, in linea di massima tutti i farmaci e anche i prodotti o gli additivi a base di erbe possono portare a qualsiasi forma di esantema da farmaci. Tuttavia, i soliti sospetti sono antibiotici, analgesici, antiepilettici e mezzi di contrasto. I farmaci da sospettare sono stati somministrati da 1-2 giorni nel caso di una sensibilizzazione già esistente (orticaria: entro 2 ore, mezzi di contrasto spesso già dopo 12 ore) o dopo sette (pustolosi esantematica acuta generalizzata [AGEP], vasculite allergica) a dieci giorni (esantema maculopapulare, TEN, SJS, esantema da farmaci tipo eczema). L’eccezione è rappresentata dalla “reazione da farmaco con eosinofilia e segni sistemici” ([DRESS], in precedenza: reazione di ipersensibilità), che si verifica da due a dodici settimane dopo l’inizio della terapia (per lo più farmaci antiepilettici).
In questo momento è importante riconoscere le reazioni al farmaco potenzialmente gravi, ossia AGEP, DRESS, SJS e TEN. Quest’ultima è associata a un tasso di mortalità fino al 50%. Mentre la DRESS è caratterizzata da un’eosinofilia marcatamente elevata, da elevazioni epatiche e dal coinvolgimento di altri organi (cuore, polmoni), le altre differiscono dal punto di vista clinico o istopatologico. L’AGEP di solito inizia con un eritema universale sul tronco e sul viso e con pustole non più grandi di una capocchia di spillo, che spesso vengono rilevate solo dal punto di vista istopatologico a causa delle loro piccole dimensioni, e un’infiammazione ricca di neutrofili che indica una risposta agli steroidi sistemici. La SJS e la TEN sono definite dall’area di formazione delle vesciche (SJS <10%, sovrapposizione SJS/TEN >10%, TEN >30%) e iniziano con macule piatte (a differenza dell’eritema exsudativum multiforme [EEM]) con un centro crepuscolare e un coinvolgimento precoce del viso e delle membrane mucose. Una biopsia precoce può rivelare l’estensione prevista di necrosi epidermica con scomparsa di cheratinociti basali senza molta infiammazione e quindi questa diagnosi. Tuttavia, l’esantema maculopapulare(Fig. 2) e la SDRIFE sono i più comuni, quasi sempre massimi sui glutei, inguinali e genitali.
In tutti gli esantemi da farmaci con una selezione di possibili fattori scatenanti, negli esantemi da farmaci gravi e nella necessità di individuare farmaci alternativi, è indicato un work-up allergologico a partire da quattro settimane dopo l’esantema(Fig. 3).
Fig. 2: Esantema maculopapulare flessionale medicinale
Fig. 3: Test cutaneo positivo (scratch-patch) per la simvastatina dopo 24 ore.
Esantema reattivo
Molte malattie virali e infezioni streptococciche mostrano un modello tipico di singole morfologie (ad esempio, morbilliforme, scarlattiniforme, ecc.) e una sequenza tipica con una latenza definita al momento dell’infezione, oltre a un modello di distribuzione che spesso corrisponde a quello di altri esantemi reattivi(Fig. 4). Sono soprattutto le infezioni virali e l’EEM a raggiungere le membrane mucose, a mostrare lesioni palmoplantari e a colpire maggiormente i lati esterni delle estremità. Tranne che nel caso dell’EEM, spesso è coinvolto anche il tronco (vedere sopra). Alcuni esantemi virali, come il morbillo con la forte reazione sulle membrane mucose e l’insorgenza dell’esantema dietro le orecchie, o il parvovirus B 19 con la semina petecchiale reticolare sulle estremità(Fig. 5) sono abbastanza caratteristici. Anche la CRP elevata, la monocitosi e la linfopenia nell’emocromo, nonché i linfociti reattivi, forniscono indicazioni. L’istopatologia dell’esantema virale mostra per lo più un’infiammazione superficiale con linfociti reattivi e, a differenza dell’esantema da farmaci, uno scarso coinvolgimento dell’epidermide. Emorragia e vasculite non sono rare.
Inoltre, spesso troviamo altre situazioni e patogeni batterici che provocano una reazione cutanea. Chi è predestinato a sviluppare un tale esantema reattivo di origine non virale? Spesso troviamo l’esantema reattivo nei pazienti con malattia infiammatoria cronica dell’intestino, interventi chirurgici ripetuti all’intestino, superinfezioni della pelle o infezioni ricorrenti. In questo caso, gli antigeni o le tossine batteriche provocano una “allergia all’infezione” attraverso la presunta sensibilizzazione e il riconoscimento da parte del sistema immunitario adattativo. Le reazioni sono orticarioidi, maculopapulari, eczematose o multiformi e si verificano rapidamente (da 1 a diversi giorni) dopo una procedura o quando vengono iniziati gli antibiotici. Gli stafilococchi occupano una posizione speciale, determinando una semina di efflorescenze eczematose o maculopapulari confluenti nelle ferite e nelle dermatosi superinfette (il cosiddetto stafilococco), simili a una dermatite da contatto disseminata(per la distribuzione, vedere la Fig. 6). Dal punto di vista istopatologico, l’infiltrato è più profondo nell’esantema batterico reattivo che nell’esantema da farmaci, nel reclutamento di linfociti dai vasi dermici più profondi e soprattutto nella reazione scatenata dallo stafilococco (sono presenti anche granulociti eosinofili). Se si esegue una biopsia direttamente sulla superinfezione, si trova naturalmente un infiltrato ricco di neutrofili e/o prove di impetigine.
Fig. 4: Esantema virale, con petecchie, omettendo le flessioni.
Fig. 5: Esantema caratteristico simile a una figura flash nel parvovirus B19.
Limitazione
Le difficoltà di diagnosi rimangono, tuttavia, clinicamente nell’eritroderma, che potrebbe essere espressione di una dermatosi generalizzata come un eczema o un linfoma. Alcuni esantemi da farmaci, in particolare la sindrome DRESS, sono anche espressione di una riattivazione virale e mostrano le proprie leggi, soprattutto con il coinvolgimento degli organi interni, oppure l’esantema da farmaci dipende dalla presenza di un’infezione virale (esantema del giorno 10 in EBV con penicillina) [4]. Altri problemi sono la mancanza di standardizzazione o di informazioni sulla sensibilità o la specificità dei test cutanei allergologici o LTT per molti farmaci. Il trattamento con steroidi può alterare notevolmente il quadro istopatologico e portare a una rapida scomparsa dei granulociti eosinofili, dei neutrofili e della vasculite.
Conclusione
Spesso ci siamo affidati al nostro istinto nella valutazione dell’esantema e spesso abbiamo preso la decisione giusta. Un approccio sistematico e l’interazione tra anamnesi, raccolta di sintomi clinici, modelli di distribuzione e caratteristiche delle lesioni cutanee consentono di stabilire un decorso precoce e di distinguere tra esantemi allergici e di altro tipo. Altri capisaldi del chiarimento sono l’analisi delle biopsie cutanee, gli esami di laboratorio e, in una fase successiva, i chiarimenti allergologici. I farmaci devono sempre essere presi in considerazione, ma i pazienti con infezioni ricorrenti e infiammazioni intestinali croniche, ad esempio, sperimentano anche reazioni non allergiche.
Distinguere le reazioni ai farmaci dall’esantema reattivo aiuta a scegliere correttamente la terapia e i farmaci. Un’azione rapida nei casi di allergie ai farmaci può ridurre significativamente le reazioni cutanee e mucose gravi e migliorare la prognosi.
Mark David Anliker, MD
Letteratura:
- Heinzerling LM, et al.: L’allergia ai farmaci è meno diffusa di quanto ritenuto in precedenza? Un’analisi di 5 anni. Br J Dermatol 2012; 166: 107-114.
- Anliker MD, et al: Distribuzione e modelli clinici diversi nelle reazioni allergiche ai farmaci rispetto agli esantemi reattivi/parainfettivi. Presentazione di un poster alla riunione annuale del SGDV 2012, Berna, Svizzera.
- Winnicki M, et al: Un approccio sistematico alla dermatite sistemica da contatto e all’esantema intertriginoso e flessorio simmetrico correlato ai farmaci (SDRIFE): uno sguardo più attento a queste condizioni e un approccio alle eruzioni intertriginose. Am J Clin Dermatol 2011; 12: 171-180.
- Descamps V, et al: Saliva Polymerase Chain Reaction Assay for Detection and Follow-up of Herpesvirus Reactivation in Patients With Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). JAMA Dermatol 2013; 149: 565-569.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2013, numero 4; 10-14
