Anticoagulazione in pazienti con insufficienza renale e fibrillazione atriale

Nei pazienti con insufficienza renale e fibrillazione atriale, il rischio di ictus ischemico aumenta notevolmente. Negli stadi II e III dell’insufficienza renale, i DOAK sono una buona alternativa agli antagonisti della vitamina K; con una riduzione consistente dell’embolia sistemica e dell’ictus ischemico (solo dabigatran), con i DOAK si verificano meno complicazioni emorragiche. Nella fase III, si raccomanda una riduzione della dose per tutti i DOAK. Negli stadi IV e V dell’insufficienza renale, le complicazioni emorragiche rappresentano un rischio importante. Apixaban, rivaroxaban ed edoxaban sono approvati per lo stadio IV a dosi ridotte, ma a causa della mancanza di dati, non è possibile raccomandare il riadattamento a questi agenti. Per l’insufficienza renale di stadio V, esiste una controindicazione per tutti i DOAK e per gli antagonisti della vitamina K. Se l’anticoagulazione viene ancora presa in considerazione, deve essere valutata rispetto al rischio individuale di ictus ed emorragia.

L’insufficienza renale cronica (CNI) è una restrizione irreversibile della funzione renale, in cui la funzione di filtrazione del rene è ridotta e i prodotti di degradazione del metabolismo proteico non possono essere eliminati a sufficienza. Le sostanze tossiche come la creatinina, l’urea e l’acido urico si accumulano in alte concentrazioni nel sangue e si verifica uno squilibrio del bilancio idrico ed elettrolitico. A partire dai 30 anni, la prevalenza di CNI è del 7,2% [1]. A partire dai 70 anni, la prevalenza sale a circa il 37,8%, diventando un problema di salute globale. La CNI è definita da una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR), dell’albuminuria e della proteinuria [2].

In generale, bisogna ricordare che esistono diversi metodi per la determinazione del GFR. Per la valutazione del rischio, gli stadi del CNI sono suddivisi in cinque categorie in base al GFR e alla proteinuria (Tab. 1) [2]. La determinazione del GFR fisiologico attraverso l’analisi delle urine delle 24 ore è accurata ma non particolarmente pratica. Pertanto, nella pratica clinica, si utilizza il GFR calcolato o stimato (eGFR calcolato da Cockroft-Gault, studio MDRD o CKD-EPI) [2], che può differire a seconda del metodo di calcolo a causa delle diverse formule di calcolo, soprattutto negli stadi più elevati di insufficienza renale.

La fibrillazione atriale (FA) non valvolare è un’aritmia cardiaca intermittente o permanente con attività atriale disordinata che non ha origine dalla valvola mitrale. Sulla base della classificazione NYHA per l’insufficienza cardiaca, la stadiazione è suddivisa in quattro gradi in base ai sintomi e alla compromissione del paziente da parte della VCF (Tab. 2) . La VCF ha una prevalenza di circa l’1%, suddivisa nello 0,5% della popolazione tra i 50 e i 59 anni e fino al 18% nelle persone di età superiore agli 85 anni [3].

Relazione tra insufficienza renale e fibrillazione atriale

Alcuni studi hanno già dimostrato l’associazione tra CNI e l’aumento della prevalenza di VCF. L’insufficienza renale è considerata un altro fattore di rischio per la VCF, insieme all’ipertensione arteriosa [4]. La CNI e la VCF come malattie indipendenti, ma soprattutto in combinazione, sono associate a un aumento del tasso di mortalità [5]. In una pubblicazione con 387 pazienti con VCF, è stato dimostrato che l’eGFR e il punteggio CHADS2 sono predittori indipendenti di malattia cardiovascolare e mortalità [6]. Pertanto, la VCF e il CNI sono associati a un aumento del tasso di mortalità. Inoltre, si evidenzia un aumento della prevalenza dovuto all’età dei pazienti, un’influenza dell’insufficienza renale sullo sviluppo della VCF e un aumento del tasso di mortalità nei pazienti con CNI e VCF.

Interazione tra insufficienza renale, fibrillazione atriale e ictus

La VCF è la causa più comune di ictus ischemico. L’ischemia cerebrale cardioembolica dovuta alla fibrillazione atriale causa da sola circa il 20-25% di tutti gli ictus [7,8]. In una recente meta-analisi, l’incidenza di VCF rilevata di recente dopo un attacco ischemico transitorio (TIA) o un ictus è stata del 23,7% [9]. Gli ictus embolici causati da VCF non solo sono più grandi di quelli causati da micro- o macroangiopatia, ma sono anche associati a deficit neurologici più gravi e a un aumento della mortalità del 20-25% nei primi 30 giorni [10]. Questo rischio aumenta ulteriormente in presenza di CNI, a causa delle suddette correlazioni. Con un’eGFR ridotta, il rischio di ictus cardioembolico aumenta al 39% [11]. Diversi studi dimostrano che il CNI è una causa di VCF, ma anche che lo sviluppo di un’insufficienza renale che richiede la dialisi è associato ad un aumento dei tassi di VCF [4,12,13]. Un’analisi di coorte danese di cinque anni in pazienti con VCF non valvolare e CNI che richiedevano la dialisi ha confermato che questi pazienti (punteggio CHA2DS2-VASc ≥2) avevano un rischio di ictus ischemico e di eventi tromboembolici 5,5 volte superiore [14].

Antagonisti della vitamina K

Gli antagonisti della vitamina K sono farmaci anticoagulanti che inibiscono la produzione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K (fattori II, VII, IX e X). Esempi sono il warfarin, il fenprocumone e l’acenocumarolo. Il dosaggio è individuale e viene regolato in base alla coagulazione attuale (INR). L’effetto di solito richiede alcuni giorni e dura fino a cinque giorni. Nei pazienti renalmente sani con VCF e un punteggio CHA2DS2-VASc ≥1, il trattamento con antagonisti della vitamina K (INR target: 2-3) è considerato la terapia più efficace per la profilassi dell’ictus ischemico (fig. 1), mentre il trattamento con inibitori della funzione piastrinica non può essere raccomandato [15].

Al contrario, la questione è più complessa per i pazienti con CNI. Anche se gli antagonisti della vitamina K sono stati utilizzati regolarmente in questi pazienti negli ultimi decenni, ciò è controindicato secondo le norme di autorizzazione (vedere il Compendio dei farmaci). Inoltre, negli ultimi anni sono aumentate le prove che il warfarin, ad esempio, può portare alla nefrocalcinosi e quindi influenzare negativamente la funzione renale e il risultato stesso a lungo termine [16].

È interessante notare che la situazione di studio sul trattamento con antagonisti della vitamina K nei pazienti con CNI è stata lavorata più intensamente in parallelo all’introduzione dei nuovi anticoagulanti orali (DOAK) negli ultimi anni. Per esempio, uno studio prospettico di coorte svedese ha dimostrato che l’embolia sistemica, incluso l’ictus, era significativamente ridotta con il trattamento con warfarin nei pazienti con CNI, VCF e precedente infarto miocardico [17]. È interessante notare che questo vale anche per gli stadi CNI III e IV. Lo studio già citato di Bonde et al. ha mostrato che nei pazienti con CNI e punteggio CHA2DS2-VASc ≥2, il trattamento con warfarin ha ridotto il rischio di ictus maggiore ed emorragia (HR 0,71; 95% CI 0,57-0,88) [14]. Risultati simili sono stati ottenuti in uno studio di registro danese: in 132 372 pazienti con VCF che hanno ricevuto la terapia con warfarin, il rischio di ictus è stato ridotto del 16% (HR 0,84; 95% CI 0,69-1,01) in coloro che hanno avuto o sviluppato CNI durante il corso (n=3587) [12]. È interessante notare che questo effetto è stato riscontrato anche nei pazienti con il grado più alto di CNI o dialisi (riduzione del rischio del 56%; HR 0,44; 95% CI 0,26-0,74). Al contrario, uno studio di coorte retrospettivo canadese (inclusa la meta-analisi) non ha mostrato un effetto favorevole del warfarin sul tasso di ictus o sulla mortalità nei pazienti che necessitano di dialisi (HR aggiustato 1,14; 95% CI 0,78-1,67) [18]. Questo studio è stato dominato da un rischio di emorragia maggiore del 44% nei pazienti trattati con warfarin rispetto a quelli che non ricevevano l’anticoagulazione orale (HR aggiustato 1,44; 95% CI 1,13-1,85) [18].

Nuovi anticoagulanti orali

In tutto il mondo, gli antagonisti non-vitamina K (DOAK; apixaban, dabigatran, edoxaban e rivaroxaban) sono sempre più utilizzati al posto degli antagonisti della vitamina K per la prevenzione dell’ictus embolico cardiogeno nella VCF (Fig. 1). I vantaggi dei DOAK rispetto agli antagonisti della vitamina K sono l’insorgenza più rapida dell’azione, l’emivita più breve e il minore potenziale di interazione con altri farmaci. Non è necessaria la determinazione regolare della coagulazione (INR) come con gli antagonisti della vitamina K. I farmaci non devono essere dosati e hanno un dosaggio standard di una volta (rivaroxaban ed edoxaban) o due volte (apixaban e dabigatran) per via orale.

Nei grandi studi randomizzati (ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48, RE-LY e ROCKET AF), questi farmaci hanno dimostrato di essere equivalenti al warfarin in termini di profilassi di nuovi ictus ischemici nei pazienti con VHF [19–22]. Dabigatran è stata l’unica sostanza a mostrare una maggiore efficacia nel ridurre gli ictus ischemici nel dosaggio di 150 mg rispetto al warfarin. È inoltre significativo per la pratica clinica quotidiana che i DOAc siano stati in grado di ridurre il tasso di incidenza delle emorragie intracraniche, in alcuni casi in modo considerevole, rispetto al warfarin, con un rischio generale di sanguinamento simile [19–22]. È incoraggiante che oggi siano disponibili diverse opzioni per la profilassi secondaria nei pazienti con ictus e VCF. Ne consegue la necessità di confrontare i DOAK tra loro, ma questo sembra problematico in termini di efficacia, poiché non sono stati testati l’uno contro l’altro negli studi randomizzati [23,24]. D’altra parte, sembra più sensato considerare le proprietà della sostanza, ad esempio il metabolismo.

In effetti, la disfunzione renale è un fattore critico di differenziazione in questo caso, in quanto aumenta i livelli farmacologici di DOAcs nel sangue, che a sua volta aumenta l’emivita e l’efficacia delle sostanze (Tab. 3) . Questo è particolarmente vero per il dabigatran, il cui 80% viene escreto per via renale e può potenzialmente accumularsi nel CNI. Il dosaggio di dabigatran deve quindi essere ridotto a 2× 110 mg nella fase CNI III. In definitiva, questo vale anche per gli inibitori del fattore Xa rivaroxaban (riduzione a 1× 15 mg), edoxaban (riduzione a 1× 30 mg) e apixaban (riduzione a 2× 2,5 mg), che sono meno escreti per via renale, se è presente almeno un altro cofattore come l’età. >80 anni o peso <60 kg) (Tab. 3) . Tutti e quattro gli agenti hanno dimostrato di mantenere l’efficacia dopo la riduzione della dose nei pazienti con CNI, compresa l’efficacia di dabigatran 150 mg nel ridurre l’ictus ischemico). [22,25–27]. È degno di nota che un’analisi di sottogruppo dello studio ARISTOTLE suggerisce che, soprattutto in caso di funzione renale compromessa, vi è un vantaggio per quanto riguarda la riduzione degli eventi emorragici, mentre la protezione contro gli eventi ischemici è stata mantenuta [25]. Questo è stato confermato in una meta-analisi pubblicata di recente, che ha coinvolto 40.145 pazienti [28].

Procedura per l’insufficienza renale

Nel complesso, i dati esistenti suggeriscono che i DOAc sono una buona alternativa terapeutica agli antagonisti della vitamina K nei pazienti con CNI (Fig. 1). Tuttavia, sorge sempre la domanda su come procedere in questo caso nella pratica clinica. Sembra sensato far dipendere la procedura dall’entità del CNI (tabella 4).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio II e III), possono essere presi in considerazione sia gli antagonisti della vitamina K che i DOAK. [29]I DOAC sembrano essere una buona alternativa agli antagonisti della vitamina K, soprattutto nella fase II, in quanto una recente meta-analisi ha dimostrato i benefici nella riduzione dell’embolia sistemica e dell’ictus ischemico e la riduzione del sanguinamento. [30]. Nell’insufficienza renale di stadio III, si raccomanda una riduzione della dose per tutti i DOAc. A dosi ridotte, questi farmaci sono una buona alternativa agli antagonisti della vitamina K, in quanto i tassi di sanguinamento sono risultati significativamente più bassi con la stessa riduzione degli eventi embolici (solo dabigatran mantiene l’effetto di riduzione dell’ictus) [29,30].

Rivaroxaban, apixaban ed edoxaban sono approvati in linea di principio a dosi ridotte per il trattamento dei pazienti con CNI di grado IV. Tuttavia, è importante rendersi conto che il CNI di grado IV era una controindicazione nei grandi studi randomizzati e, in definitiva, non sono disponibili dati solidi sull’efficacia e sulle complicanze emorragiche. Pertanto, non si può raccomandare l’uso di DOAK in questa fase dell’insufficienza renale [29]. Negli Stati Uniti, ma non in Europa, è stata approvata una bassa dose di dabigatran (2× 75 mg) nei pazienti con CNI in stadio IV, sulla base di simulazioni di dose ed efficacia nei pazienti con CNI.

Nell’insufficienza renale di stadio V o nei pazienti sottoposti a emodialisi, il trattamento DOAK non può essere raccomandato, poiché non esistono dati affidabili. Dabigatran e rivaroxaban hanno mostrato un aumento dei tassi di sanguinamento rispetto a warfarin in un recente studio su pazienti che necessitano di dialisi, ma il numero di pazienti era molto piccolo e gli eventi complessivi erano pochi (n=8064 warfarin contro n=281 dabigatran e n=244 rivaroxaban) [31]. L’insufficienza renale allo stadio V era una controindicazione negli studi clinici ed è indicata come tale anche nelle informazioni sul prodotto dei rispettivi preparati. Un’alternativa, nel senso di una decisione terapeutica individuale, sono gli antagonisti della vitamina K, che però, come già detto, sono controindicati anche nella CNI e in una recente analisi non sono riusciti a prevenire in modo significativo gli eventi embolici, ma hanno provocato un maggior numero di emorragie [18].

Monitoraggio della funzione renale

Un vantaggio considerevole dei DOAK è che non è necessario uno stretto monitoraggio, come quello dell’INR con gli antagonisti della vitamina K. Tuttavia, a causa delle vie metaboliche descritte, è necessario un monitoraggio regolare della funzione renale. Nei pazienti sani con reni, sono sufficienti intervalli annuali. Tuttavia, i pazienti con CNI devono essere monitorati più attentamente a seconda dello stadio della CNI, dell’età, delle malattie concomitanti e del DOAK utilizzato, poiché il dabigatran in particolare, e in misura minore l’edoxaban, sono metabolizzati in misura maggiore attraverso il rene (Tabella 4).

Conclusione

I pazienti con insufficienza renale e fibrillazione atriale sono tra quelli a più alto rischio di avere un ictus ischemico. In questo contesto, l’anticoagulazione orale di questi pazienti deve essere presa in considerazione con urgenza. In realtà, però, a seconda del grado di insufficienza renale, l’anticoagulazione può rappresentare una vera e propria sfida terapeutica, in quanto le complicazioni emorragiche rappresentano un rischio serio, soprattutto negli stadi IV e V. D’altra parte, gli stadi II e III dell’insufficienza renale sono relativamente poco problematici, in cui la terapia con un DOAK è una buona alternativa a Marcumar o Phenprocoumon e si verificano meno complicazioni emorragiche con la stessa efficacia in termini di riduzione degli eventi embolici.

Gli stadi IV e V dell’insufficienza renale sono più problematici. Sebbene apixaban, rivaroxaban e anche edoxaban siano approvati per questa fase a dosi ridotte, non è possibile raccomandare una nuova impostazione su queste sostanze a causa della mancanza di dati solidi. Tuttavia, è ipotizzabile che i pazienti che assumono uno dei DOAc menzionati e che raggiungono lo stadio IV nel corso della terapia, debbano continuare ad assumerlo sotto stretto controllo della loro funzione renale, nella speranza che la loro funzione renale migliori di nuovo nel medio termine. Per l’insufficienza renale di stadio V, esiste una controindicazione per tutti i DOAK. Questo è anche il caso degli antagonisti della vitamina K e i dati non dimostrano alcun beneficio. In definitiva, per questi pazienti deve essere presa una decisione individuale, tenendo conto del rischio individuale di ictus e delle malattie concomitanti.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non essere guidati da alcun interesse economico nella preparazione dell’articolo.
let. Wolf-Rüdiger Schäbitz ha ricevuto compensi da Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer-BMS e Daiichi. Frédéric Zuhorn non ha conflitti di interesse.

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