Mentre le terapie mirate stanno guadagnando terreno, ci sono ancora tumori che non possono (ancora) beneficiare di questo sviluppo. Uno di questi è il carcinoma mammario triplo negativo. Ma anche in questo caso, lontano dalle terapie mirate, vengono acquisite continuamente nuove conoscenze. Ad esempio, l’immunoterapia con inibitori del checkpoint sembra essere un’opzione promettente.
Il termine “cancro al seno triplo negativo” contiene già le due principali difficoltà per la terapia di questa entità: Si tratta di un vaso collettivo di tumori definiti da ciò che non li costituisce, e mancano bersagli noti per trattamenti mirati. Poiché il tumore al seno triplo negativo rappresenta ancora il 15-20% di tutti i tumori al seno di nuova diagnosi, i regimi di trattamento ben consolidati ed efficaci sono di grande importanza nonostante queste sfide. Il 95% delle diagnosi viene effettuato negli stadi I-III, solo il 5% dei carcinomi mammari triplo-negativi è già metastatizzato al momento della diagnosi. Attualmente, il 20% ha una ricaduta nel corso della malattia, un numero che deve essere ulteriormente ridotto ottimizzando la gestione. Perché anche se è stato fatto molto, le prospettive per il cancro al seno triplo negativo sono ancora le peggiori tra i carcinomi mammari.
Analisi di una pila colorata
I carcinomi mammari triplo-negativi sono un gruppo eterogeneo di tumori la cui caratteristica comune è che non esprimono né i recettori dell’estrogeno o del progesterone né HER2. In generale, il tasso di proliferazione è solitamente più elevato rispetto ad altri tipi di cancro al seno, con una prognosi di conseguenza più sfavorevole. La maggior parte dei carcinomi mammari triplo-negativi sono duttali, ma esistono altri tipi istologici. Poiché queste differiscono in termini di trattamento ottimale, un’attenta diagnosi istologica è di grande importanza. Per esempio, il carcinoma adenoideo cistico ha una buona prognosi e non richiede necessariamente la chemioterapia.
Quindi abbiamo a che fare con avversari diversi, che sono anche molecolarmente diversi. Lisa Carey dell’Università della Carolina del Nord ha presentato lo studio CALGB 40603 al Simposio sul cancro al seno di San Antonio di quest’anno, che ha esaminato le caratteristiche molecolari di diverse forme di cancro al seno triplo negativo. Ha sottolineato l’importanza di tali analisi, che non solo servono a stratificare il rischio, ma potrebbero anche fornire obiettivi terapeutici in futuro. A seconda del metodo di tipizzazione, sono state riscontrate diverse proporzioni di sottotipi tumorali luminali, mesenchimali e basali.
Una questione di giusto tempismo
In assenza di bersagli molecolari, la chemioterapia rimane il fulcro del trattamento del carcinoma mammario triplo negativo. In questo caso, l’efficacia della terapia è indipendente dal momento della somministrazione. L’effetto del farmaco rimane quindi lo stesso, indipendentemente dal fatto che la chemioterapia sia adiuvante o neoadiuvante. Un vantaggio decisivo della terapia neoadiuvante: il downstaging è possibile. In uno studio, il 42% di tutte le pazienti che inizialmente non erano qualificate per la chirurgia conservativa del seno sono state in grado di sottoporsi alla chirurgia conservativa del seno. E con un tasso di successo del 91% [1].
Il possibile downstaging dovuto alla chemioterapia neoadiuvante influisce anche sul coinvolgimento dei linfonodi ascellari. Questo è estremamente rilevante dal punto di vista clinico, ha spiegato Lisa Carey nella sua presentazione, poiché il 10-20% di tutti i pazienti sviluppa un linfedema dopo la dissezione ascellare. Evitando questa operazione, si potrebbe anche prevenire una complicazione spesso grave. Una biopsia del linfonodo sentinella dopo il trattamento neoadiuvante dovrebbe essere eseguita con un po’ più di attenzione, utilizzando un doppio tracciante e campionando almeno tre linfonodi, ma sarebbe affidabile. Attualmente, due studi clinici stanno studiando la conversione ascellare in modo più approfondito. Da un lato, si sta studiando se la radioterapia possa sostituire la dissezione ascellare in futuro per i pazienti che hanno ancora un coinvolgimento ascellare dopo la chemioterapia neoadiuvante. D’altra parte, i ricercatori stanno studiando se la radioterapia al di fuori del seno sia necessaria in caso di conversione dello stato dei linfonodi.
Non solo la tempistica della chemioterapia è cruciale per l’ulteriore decorso, ma anche la sua frequenza. Dipende quindi dagli intervalli di somministrazione dei farmaci. In passato, si potevano ottenere risultati significativamente migliori aumentando la cosiddetta “densità di dose” [2]. Grazie allo sviluppo di fattori di crescita, è stato possibile ridurre la durata tra le singole somministrazioni di farmaci e quindi, tra le altre cose, ridurre in modo duraturo il rischio di recidiva.
Fasi I-III: Scelta del farmaco
Negli ultimi anni e decenni, lo standard terapeutico per il trattamento adiuvante e neoadiuvante del carcinoma mammario triplo negativo è stato decisamente migliorato. Carey lo ha dimostrato confrontando i tassi di ricorrenza nei periodi dal 1986 al 1992 e dal 2004 al 2008. Nel secondo intervallo di tempo, le recidive precoci entro i primi sei anni dalla diagnosi erano significativamente meno frequenti. Queste sono diminuite dal 25 al 45%, ma rappresentano ancora la percentuale maggiore di recidive.
Anche i regimi terapeutici più vecchi si basavano sull’uso di antracicline, che ancora oggi costituiscono la base della chemioterapia. Nel corso del tempo, sono stati aggiunti in particolare i taxani. Il beneficio dell’aggiunta di paclitaxel è stato dimostrato nello studio CALGB 9344 nel 2007 e ha cambiato il trattamento e la prognosi a lungo termine. Pertanto, la sopravvivenza libera da malattia (DFS) potrebbe essere aumentata del 15-20% in termini assoluti grazie all’espansione della terapia. Allo stesso modo, l’aggiunta di spazi vuoti è stata studiata più volte. Sebbene diversi studi indipendenti abbiano confermato un beneficio del farmaco additivo sul tasso di risposta [3,4], l’effetto sul rischio di recidiva non può ancora essere valutato in modo definitivo, secondo Carey. Ciò è dovuto alle diverse terapie di base degli studi, alcune delle quali non corrispondevano allo standard attuale. In attesa di ulteriori risultati, l’esperto raccomanda l’uso del carboplatino per i linfonodi positivi e per le pazienti che presentano condizioni sfavorevoli per la chirurgia conservativa del seno. Questo potrebbe ridurre il tasso di dissezioni ascellari e aumentare il numero di pazienti per le quali la terapia di conservazione del seno è un’opzione.
La risposta alla terapia farmacologica neoadiuvante gioca, non a caso, un ruolo significativo per l’esito. Questo è confermato anche dai dati di follow-up a 5 anni dello studio CALGB-40603, che mostra anche che l’entità della risposta ha un significato prognostico. Uno studio recente ha potuto dimostrare che in caso di risposta incompleta alla chemioterapia neoadiuvante, la somministrazione aggiuntiva di capecitabina per sei mesi apporta benefici significativi e duraturi in termini di sopravvivenza globale e di tasso di recidiva [5].
Gli sforzi per eliminare le antracicline dalla terapia a causa del rischio di insufficienza cardiaca e di leucemia hanno avuto meno successo. Tutte le alternative testate finora sono state inferiori, soprattutto nel trattamento dei tumori nodali positivi [6].
La conclusione è che le antracicline rimangono la base della chemioterapia nel carcinoma mammario triplo negativo non metastatico (panoramica 1) . Inoltre, per i tumori più avanzati possono essere utilizzati i taxani e, in fase neoadiuvante, il carboplatino. Se dopo l’intervento chirurgico è ancora presente un tumore residuo, è indicata la somministrazione di capecitabina. Per impostazione predefinita, la chemioterapia viene iniziata in modo neoadiuvante, con un’eccezione per i tumori molto piccoli senza coinvolgimento linfonodale.
Nuova onda: Immunoterapia
In linea con gli attuali sviluppi dell’oncologia, sono in corso diversi studi sull’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia. Per esempio, mentre gli studi KEYNOTE 522 e IMpassion 031 hanno analizzato la terapia additiva con inibitori del checkpoint nel contesto adiuvante e neoadiuvante, lo studio NeoTRIP si è concentrato interamente sulla somministrazione neoadiuvante di atezolizumab [7,8]. I risultati pubblicati di recente hanno mostrato, tra l’altro, tassi di risposta significativamente più elevati con la terapia con pembrolizumab. Un effetto che era ancora più chiaro tra i tumori metastatizzati a livello nodale. Sebbene i dati non siano ancora maturi per valutare i tassi di recidiva, stanno emergendo tendenze promettenti. Carey ha sottolineato che il potenziale beneficio dell’immunoterapia aggiuntiva deve sempre essere visto in relazione al tasso più elevato di effetti collaterali gravi. Inoltre, la chemioterapia somministrata era potenzialmente decisiva per il beneficio aggiuntivo. L’analisi di vari studi dà l’impressione che la terapia parallela con antracicline sia particolarmente vantaggiosa per l’effetto dell’inibitore del checkpoint.
Per quanto riguarda l’espressione di PD-L1, negli studi precedenti non è stato osservato alcun beneficio predittivo per l’immunoterapia. I tumori positivi a PD-L1 hanno risposto meglio sia alla terapia con inibitori del checkpoint che alla sola chemioterapia e quindi, in linea di principio, hanno avuto una prognosi migliore. PD-L1 viene quindi attualmente interpretato più come un biomarcatore generale per la sensibilità alla terapia del carcinoma e potrebbe in futuro servire come marcatore per i tumori altamente sensibili, per i quali il trattamento attuale può eventualmente essere de-escalato.
Carey ha citato il numero di linfociti infiltranti il tumore (TIL) come un altro marcatore prognostico che potrebbe acquisire importanza in futuro. Questo è facile da determinare e ha una grande influenza sulla prognosi, soprattutto in presenza di metastasi linfonodali. Se è possibile rilevare molti TIL, il rischio di recidiva è minore. Carey ha spiegato questo fatto con l’attivazione immunitaria più pronunciata, che porta a un maggior numero di linfociti che si infiltrano nel tumore.
Sia l’approfondimento del potenziale dell’immunoterapia che la ricerca sull’importanza di vari biomarcatori influenzeranno la gestione del carcinoma mammario triplo negativo nel prossimo futuro. Non si tratta solo di migliorare il risultato, ma anche di valutare il rischio e quindi di adattare meglio la terapia alla rispettiva situazione.
Fonte: Simposio sul cancro al seno di San Antonio, 8-11 dicembre 2020, sessione didattica ES4 “Cancro al seno triplo negativo”, Lisa Carey (University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center).
Ulteriori letture:
- Golshan M, et al: Impatto della chemioterapia neoadiuvante nel carcinoma mammario triplo negativo in stadio II-III sull’eleggibilità alla chirurgia conservativa del seno e sui tassi di conservazione del seno: risultati chirurgici del CALGB 40603 (Alliance). Ann Surg 2015; 262(3): 434-439; discussione 8-9.
- EBCTCG: Aumentare l’intensità della dose di chemioterapia con una somministrazione più frequente o una programmazione sequenziale: una meta-analisi a livello di paziente di 37.298 donne con carcinoma mammario precoce in 26 studi randomizzati. Lancet 2019; 393(10179): 1440-1452.
- Sikov WM, et al: Impatto dell’aggiunta di carboplatino e/o bevacizumab al paclitaxel neoadiuvante una volta alla settimana, seguito da doxorubicina e ciclofosfamide a dose densa, sui tassi di risposta completa patologica nel carcinoma mammario triplo negativo in stadio II-III: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2015; 33(1): 13-21.
- Loibl S, et al: Aggiunta dell’inibitore PARP veliparib più carboplatino o solo carboplatino alla chemioterapia neoadiuvante standard nel carcinoma mammario triplo negativo (BrighTNess): uno studio randomizzato di fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(4): 497-509.
- Masuda N, et al: Capecitabina adiuvante per il cancro al seno dopo la chemioterapia preoperatoria. N Engl J Med 2017; 376(22): 2147-2159.
- Blum JL, et al: Antracicline nel cancro al seno precoce: gli studi ABC – USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132 e NSABP B-49 (NRG Oncology). J Clin Oncol 2017; 35(23): 2647-2655.
- Schmid P, et al: Pembrolizumab per il cancro al seno triplo negativo precoce. N Engl J Med 2020; 382(9): 810-821.
- Mittendorf EA, et al: atezolizumab neoadiuvante in combinazione con chemioterapia sequenziale a base di nab-paclitaxel e antracicline rispetto a placebo e chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in stadio precoce (IMpassion031): studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco. Lancet 2020; 396(10257): 1090-1100.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(1): 28-30 (pubblicato il 22.2.21, prima della stampa).
