La sopravvivenza complessiva dei pazienti con tumore al polmone è aumentata di circa il 15% negli ultimi dieci anni. Ciò è dovuto principalmente alle nuove opzioni terapeutiche, tra cui i farmaci mirati. Tuttavia, per poter utilizzare queste terapie, è necessario determinare i biomarcatori molecolari sul tumore del paziente. Anche il numero di test è aumentato in modo significativo negli ultimi cinque anni. È solo uno dei temi interessanti evidenziati al Congresso europeo sul cancro al polmone.
Lo stato di fumatore può determinare l’efficacia della terapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule mutato con EGFR (EGFR-NSCLC)? Un gruppo di ricerca greco ha indagato su questa domanda. Ciò si è basato sui risultati dello studio booster, nella cui analisi primaria non è stato possibile dimostrare la superiorità della combinazione osimertinib (osi)/bevacizumab (beva) rispetto al solo osi. Tuttavia, uno studio esplorativo ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei fumatori attuali e negli ex fumatori. Ora è stata condotta una revisione sistematica e una meta-analisi per valutare l’effetto relativo dell’aggiunta di un inibitore dell’angiogenesi alla terapia con EGFR TKI nei pazienti con NSCLC EGFR avanzato, a seconda del loro stato di fumatori. Sono stati esaminati tutti gli studi randomizzati rilevanti di osi/erlotinib (Erlo) con o senza beva/ramucirumab (Ramu) pubblicati nei principali congressi di oncologia o in PubMed al 1 novembre 2021. Per l’analisi sono stati utilizzati i rapporti di rischio (HR) per l’endpoint primario PFS in base allo stato di fumatore. Gli HR in pool e gli HR di interazione sono stati stimati utilizzando modelli a effetto fisso o casuale, a seconda del grado di eterogeneità riscontrato. Nella meta-analisi sono stati inclusi sette studi randomizzati con 1291 pazienti. Cinque degli studi includevano pazienti in trattamento di prima linea (erlo/beva: 3; erlo/ramu e osi/beva: ciascuno 1) e due in trattamento di seconda linea (osi/beva). Tutti gli studi avevano gli EGFR-TKI da soli come gruppo di controllo. Nei fumatori (attuali o precedenti, n=502), la stima dell’HR PFS in pool a favore della combinazione era statisticamente significativa (HR=0,55; 95% CI: 0,44-0,69; p<0,010), ma non nei non fumatori (n=789) (HR=0,92; 95% CI: 0,66-1,27; p=0,60). Gli autori hanno concluso che nei pazienti con NSCLC EGFR avanzato che fumano, l’aggiunta di un inibitore dell’angiogenesi (beva, ramu) alla terapia con EGFR TKI (erlo, osi) fornisce un beneficio statisticamente significativo in termini di PFS. Resta da stabilire se ciò sia dovuto a uno specifico modello di co-mutazione causato dall’esposizione al tabacco [1].
Individuazione di una clientela rara
Le fusioni RET nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) sono state oggetto di uno studio retrospettivo multicentrico. Quasi l’1-2% dei pazienti con NSCLC presenta fusioni RET. Tuttavia, questa rara popolazione non è ben caratterizzata. Pertanto, i ricercatori hanno valutato le caratteristiche cliniche, patologiche e biologiche, nonché gli esiti del trattamento (come valutato dagli sperimentatori), tra cui la chirurgia, la chemioterapia (CT), l’immunoterapia (ICI), CT-ICI, gli inibitori della multitirosina chinasi (MTKi) e gli inibitori di RET (RETi) dei pazienti NSCLC con RET in ogni fase. Il profilo molecolare comprendeva il sequenziamento del DNA/RNA e/o le analisi FISH. L’età media dei 131 pazienti era di 60 anni, il 57% era di sesso femminile e il 92% aveva un adenocarcinoma. Il 44% fumava, il 67% aveva metastasi al momento della diagnosi, di cui il 19% aveva metastasi cerebrali (BM). All’ultimo follow-up, il 30% dei pazienti aveva il BM. I partner della fusione RET erano KIF5B (71%), CCDC6 (20%), altri (19%). L’espressione mPD-L1 (n=101) era del 5% (0-90), l’mTMB (n=18) era di 3,50 mut/mB. La co-mutazione più comune era TP53 (21%). La sopravvivenza complessiva è risultata più elevata nei pazienti trattati con RETi rispetto a quelli senza RETi. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) con RETi è stata di 16,23 contro 7,69 mesi nei pazienti con e senza mutazioni TP53, rispettivamente. Nei pazienti trattati con ICI, mPD-L1 era numericamente più alto nei responder rispetto ai non responder (55% vs 0%, p=0,059) e la mPFS era di 12,91, 7,94 e 2,18 mesi nei pazienti con PR, SD e PD, rispettivamente, come migliore risposta obiettiva. Gli esperti concludono che il trattamento con RETi migliora la sopravvivenza nei pazienti pretrattati e l’ICI può essere efficace, soprattutto nei pazienti con PD-L1 elevato [2].
Tenere d’occhio il tipo di mutazione KRAS
Circa il 20% degli adenocarcinomi del polmone presenta mutazioni KRAS (mut). Si tratta di un oncogene che guida la tumorigenesi e ha la capacità di alterare il microambiente immunologico del tumore. La mutazione più comune è KRAS G12C con una quota di circa il 40%, che è stata collegata all’esposizione al tabacco. Nonostante la dipendenza immunitaria dei tumori correlati a KRAS, l’efficacia dell’immunoterapia (IT) a seconda del tipo di muta KRAS non è stata ancora sufficientemente chiarita. L’obiettivo dello studio era quindi quello di descrivere una coorte di pazienti con NSCLC KRAS-mutato e di valutare i risultati clinici dell’immunoterapia a seconda del tipo KRAS-mutato. 120 pazienti prevalentemente di sesso maschile sono stati inclusi nella coorte retrospettiva. Lo stato di KRAS è stato determinato dal test cobas® KRAS mut, lo stato di PD-L1 dal test immunoistochimico. Lo stato di PD-L1 nelle cellule tumorali è stato classificato come negativo <1%, basso 1-49% e alto 50-100%. Il 96% delle persone colpite erano fumatori o ex fumatori. Al momento della diagnosi, il 74% dei pazienti aveva un adenocarcinoma polmonare in stadio IV. Lo stato di KRAS è stato determinato in 107 pazienti: il 46% presentava KRAS G12C e il 54% KRAS nonG12C. Livelli elevati di PD-L1 sono stati riscontrati nel 37% dei casi, prevalentemente in KRAS G12C rispetto a non-G12C (56% contro 44%, p=0,2). Un totale di 65 pazienti (54%) sono stati trattati con l’IT per la malattia avanzata – il 42% nella prima linea di trattamento, il 46% nella seconda linea di trattamento e il 12% nella terza linea di trattamento. L’81% ha ricevuto l’anti-PD-1, il 16% l’anti-PD-L1 e il 3% l’anti-CTLA-4. Dopo un follow-up mediano di 63 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione all’IT è stata di 10,1 mesi rispetto a 3,3 mesi in KRAS G12C rispetto a non-G12C (p=0,07); la sopravvivenza globale mediana è stata di 17,9 mesi rispetto a 18,6 mesi in KRAS G12C rispetto a non-G12C (p=0,13). Le mutazioni KRAS rappresentano un gruppo eterogeneo di NSCLC. Sebbene non sia statisticamente significativo, i pazienti con KRAS-G12C mut tendevano ad avere una mPFS migliore dopo l’IT rispetto ai pazienti senza G12C mut – anche se senza impatto sulla OS [3].
Il test dei biomarcatori richiede una strategia efficiente
In Spagna, la situazione dei test sui biomarcatori è stata esaminata più da vicino. La base è stata il Registro dei Tumori Toracici (TTR), uno studio osservazionale prospettico, basato su un registro, che ha arruolato pazienti con carcinoma polmonare e altri tumori toracici da settembre 2016 ad oggi. Sono stati analizzati 9239 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV. 7467 (80,8%) erano non squamosi e 1772 (19,2%) erano carcinomi squamosi. I marcatori tumorali sono stati testati nell’85,0% dei pazienti con tumori non squamosi rispetto al 56,3% dei pazienti con tumori squamosi (p<0,001). Il test globale di EGFR, ALK e ROS1 è stato del 78,9%, 64,7% e 35,6%, rispettivamente, nell’istologia non squamosa. Tuttavia, negli ultimi anni c’è stato un aumento significativo di tutte le determinazioni e c’è addirittura quasi un 10% di determinazioni molecolari per le quali non c’è ancora un’approvazione di un farmaco mirato, ma che ci sarà nel prossimo futuro. 4115 casi hanno avuto un risultato positivo (44,5%) per EGFR, ALK, KRAS, BRAF, ROS1 o PDL1. La situazione in Spagna è simile a quella di altri Paesi europei. Dato il numero crescente di determinazioni diverse e la loro elevata positività, sono urgentemente necessarie strategie nazionali per implementare il sequenziamento NGS di nuova generazione nel tumore al polmone in modo integrato e conveniente [4].
Congresso: Congresso europeo sul cancro al polmone
Letteratura:
- Dafni U, Soo RA, Peters S, et al: Impatto dello stato di fumatore sull’efficacia relativa della terapia combinata EGFR TKI/inibitore dell’angiogenesi nel NSCLC avanzato: revisione sistematica e meta-analisi. ID 5131.
- Marinello A, Duruisseaux M, Zrafi WA, et al: RET-MAP: uno studio multicentrico internazionale sulle caratteristiche clinicopatologiche e la risposta al trattamento nei pazienti con NSCLC e fusioni RET. ID 5133.
- Rincon LN, Pous A, Lopez-Paradis A, et al: Il ruolo dell’immunoterapia nei pazienti (pt) con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) mutato KRAS: Differenze tra KRAS G12C e non-G12C. ID 5137.
- Calvo de Juan V, Cobo Dols M, Rodriguez-Abreu D, et al: Determinazione dei biomarcatori essenziali nel cancro al polmone: uno studio sui dati reali in Spagna. ID 5138.
InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2022; 10(2): 28-29
