La Conferenza IMPAKT sul cancro al seno si è tenuta a Bruxelles a maggio. Gli argomenti di discussione comprendevano le caratteristiche tumorali e di esito dei diversi sottotipi molecolari di carcinoma mammario negli uomini. Inoltre, si trattava del trattamento di combinazione costituito dall’inibizione di CDK4/6 e PI3K/mTOR. Il ciclo delle cellule tumorali può essere interrotto in modo più duraturo rispetto alla monoterapia? E quali meccanismi giocano un ruolo in questo?
Sono pochi e lontani tra loro, ma esistono: Uomini con cancro al seno. Meno dell’1% di tutti i tumori al seno negli Stati Uniti colpisce gli uomini. Come sempre accade con le malattie rare, la situazione dei dati lascia molto a desiderare, soprattutto per quanto riguarda la biologia molecolare di questi tumori. Uno studio presentato al congresso IMPAKT ha ora testato le caratteristiche e gli esiti dei diversi sottotipi di recettori nel cancro al seno maschile.
Sono stati inclusi 922 uomini con sottotipo recettoriale noto. Il programma governativo statunitense “National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results” (SEER), in cui sono stati registrati tutti i casi di cancro al seno maschile dal 2010, è servito come base dati. Dei 922 uomini erano:
- 757 (82%) Recettore ormonale positivo e recettore HER2 negativo (HR+/HER2-)
- 135 (15%) Recettore ormonale positivo e recettore HER2 positivo (HR+/HER2+)
- 19 (2%) triplo negativo (HR-/HER2-)
- 11 (1%) negativi al recettore ormonale e positivi al recettore HER2 (HR-/HER2+).
Come si possono caratterizzare i sottotipi?
I sottotipi non differivano significativamente per quanto riguarda l’etnia o l’istologia – o in altre parole: i gruppi erano simili in queste caratteristiche. D’altra parte, è stato dimostrato che gli uomini con tumore al seno triplo negativo erano significativamente più giovani al momento della diagnosi rispetto a quelli con tumori positivi al recettore ormonale. I tipi di recettori differivano in modo significativo anche per quanto riguarda il grado istologico, lo stadio del tumore e lo stato delle metastasi alla diagnosi, nonché la sopravvivenza globale a 1 anno. In tutti i sottotipi, la percentuale era del 95%. Esaminando i gruppi più da vicino, sono state riscontrate chiare differenze a favore dei tumori che esprimevano almeno un recettore: le pazienti con il sottotipo HR+/HER2- hanno avuto la prognosi migliore (96,7%), seguite da quelle con HR-/HER2+ (90%) e con HR+/HER2+ (89,9%). Le pazienti con tumori mammari tripli negativi hanno avuto il tasso di sopravvivenza di gran lunga peggiore, pari al 67,9%.
I due parametri “stadio tumorale globale” e “stato linfonodale” hanno mancato di poco la soglia di significatività, cioè i sottotipi non differivano, almeno non in misura statisticamente rilevante (p=0,052 e p=0,051).
In conclusione, i sottotipi del cancro al seno giocano un ruolo significativo anche nelle caratteristiche cliniche del tumore negli uomini. Soprattutto, gli effetti sull’esito e sulla patologia tumorale devono essere ulteriormente studiati anche nel collettivo maschile.
Due meglio di uno?
Un altro studio ha analizzato l’effetto dell’inibizione combinata di CDK4/6 e PI3 chinasi/mTOR sul ciclo cellulare tumorale in vitro e in vivo. Che gli inibitori di CDK4/6 (come palbociclib, approvato negli Stati Uniti) mostrino attività nel carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni è noto dagli studi preclinici e clinici. Si sa anche che la sensibilità agli inibitori di CDK4/6 è limitata, cioè il ciclo cellulare tumorale non può essere interrotto in modo permanente. Se il tumore è esposto alla sostanza per un periodo di tempo più lungo, si sviluppa una resistenza, contro la quale la combinazione di diversi principi attivi offre al massimo una soluzione.
Analizzando i processi biologici, i ricercatori sono riusciti a dimostrare che l’inibizione di CDK4/6 da sola non raggiunge un arresto permanente del ciclo cellulare. La sostanza ha portato ad un aumento dell’espressione della ciclina D1. Questa ciclina promuove l’iniziazione ripetuta del ciclo cellulare indipendentemente dall’inibizione di CDK4/6, legandosi a CDK2. Il processo paradossale può essere interrotto solo attraverso una combinazione: se si aggiunge un inibitore della via di segnalazione PI3K-AKT-mTOR, la sensibilità delle linee cellulari positive al recettore estrogenico all’inibizione di CDK4/6 aumenta, poiché l’espressione della ciclina D1 viene ora soppressa. In questo modo, non si verifica la transizione alla fase S del ciclo cellulare e si può ottenere un arresto permanente del ciclo cellulare. Interessante anche il fatto che, mentre l’inibizione di CDK4/6 da sola ha impedito l’apoptosi, la combinazione dei due agenti l’ha indotta ed è stata altamente efficace anche in vivo. Quindi un effetto citostatico è diventato un effetto citotossico.
Tuttavia, l’aggiunta di una seconda sostanza non poteva invertire i meccanismi di resistenza che si erano già verificati, cioè non poteva ripristinare la sensibilità delle linee cellulari resistenti a palbociclib. Gli inibitori della PI3 chinasi non hanno avuto alcun effetto in questo senso.
Combinazione altamente attiva
I risultati dimostrano che l’inibizione combinata di CDK4/6 e PI3K/mTOR è altamente attiva nel tumore al seno positivo al recettore degli estrogeni e che gli agenti insieme producono un forte effetto citotossico. Tuttavia, questo non ha invertito la resistenza a palbociclib, motivo per cui sono urgentemente necessari nuovi approcci terapeutici per questi casi. Si ritiene che CDK2 sia importante sia per la resistenza precoce che per quella successiva (acquisita). Mentre i processi adattativi precoci possono essere affrontati con una somministrazione combinata, come menzionato sopra, la resistenza a lungo termine viene tralasciata. La più efficace è la tripla combinazione composta da terapia endocrina, inibizione della chinasi CDK4/6 e PI3. Attualmente si sta pianificando un corrispondente studio di fase I.
Fonte: Conferenza IMPAKT sul cancro al seno, 7-9 maggio 2015, Bruxelles
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(7): 30-31
