Negli ultimi anni, sono stati fatti grandi progressi nella ricerca delle terapie immunocellulari autologhe. Lo sviluppo di un recettore chimerico dell’antigene (CAR) target-specifico contro il pemfigo vulgaris a cellule B patogenetico autoreattivo è una di queste pietre miliari.
Le immunoterapie sono una tecnica in cui i linfociti T sono geneticamente modificati in modo da distruggere selettivamente il materiale cellulare patogeno. Il Dr. Christoph Ellebrecht, MD, University of Pennsylvania (USA) ha parlato al meeting annuale di quest’anno della Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF) [1] delle immunoterapie target-specifiche CAR-T (“Chimeric antigen receptor T-cell therapy”) e CAAR-T (“Chimeric autoantibody receptor T-cell therapy”) per la malattia autoimmune rara, vescicolosa e potenzialmente fatale pemfigo vulgaris (PV) [2–4]. Diversi studi hanno dimostrato che le cellule del recettore dell’antigene chimerico sono efficaci come terapia target-specifica (CAR-T) contro le cellule B patogene nella PV. Il concetto di cellule CAR-T è stato studiato per diversi decenni, soprattutto nel campo delle terapie antitumorali, anche se le sfide tecniche hanno ritardato la diffusione sul mercato (Fig. 1) . Nel 2018, un prodotto CAR-T ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio in Svizzera nel campo dell’oncologia (tisagenlecleucel: per i casi refrattari di leucemia e linfoma a grandi cellule B) [5].
La terapia anti-CD 20 di solito è efficace solo nel breve periodo.
Se non viene trattata, la PV è fatale dopo pochi anni a causa della perdita di liquidi e della superinfezione attraverso la barriera cutanea danneggiata. Le opzioni di trattamento utilizzate finora includono corticosteroidi sistemici, azatioprina, micofenolato mofetile, ciclofosfamide, metotrexato. Nel marzo 2019, l’anticorpo monoclonale rituximab ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE per le forme moderate e gravi di PV; negli Stati Uniti, questa estensione dell’indicazione era già stata concessa nel 2018. Il rituximab è un farmaco biologico che ha come bersaglio specifico il CD20, legandosi a questo antigene transmembrana localizzato sui linfociti B pre-B e maturi. Il relatore ha spiegato che il rituximab è una strategia terapeutica efficace a breve termine, ma che il tasso di recidiva è relativamente alto. Nel 95% dei casi, l’attività della malattia può essere tenuta sotto controllo distruggendo le cellule B di memoria, ma il 77% ha una ricaduta [6]. È noto che le cellule B autoreattive svolgono un ruolo chiave nel pato-meccanismo delle ricadute.
CAR-T e CAAR-T nel pemfigo vulgaris
Per trattare la PV senza causare un’immunosoppressione diffusa, il team di ricerca dell’Università della Pennsylvania ha sviluppato un recettore autoanticorpale chimerico artificiale (CAAR) che visualizza frammenti dell’autoantigene Dsg3 – gli stessi frammenti a cui si legano tipicamente gli anticorpi che causano la PV e le loro cellule B. Le cellule B autoreattive svolgono un ruolo importante nel pato-meccanismo della PV e la loro eliminazione specifica è un meccanismo d’azione centrale di questa strategia di trattamento. Un design del recettore sperimentato nella coltura cellulare ha avuto successo anche in un modello murino di PV. Studi in vivo hanno dimostrato che le cellule T CAAR riconoscono ed eliminano in modo specifico le cellule B reattive a Dsg3 e non provocano tossicità fuori bersaglio contro i cheratinociti [1].
A differenza della terapia basata sugli anticorpi, in cui viene infusa una dose definita, le cellule T CAAR possono espandersi di diverse volte in vivo e dare origine a cellule T che persistono per decenni. Quindi è sufficiente infondere le cellule T CAAR una sola volta; esse uccidono tutte le cellule B del pemfigo e poi diventano inattive. Se una cellula B del pemfigo dovesse riapparire in qualsiasi momento in futuro, le cellule T CAAR di memoria possono ingrandirsi di nuovo ed eliminarla.
Un articolo di revisione pubblicato nel 2018 da Siddiqi et al. [4] concorda sul fatto che la CAR-T è un approccio terapeutico promettente per il PV, ma gli autori sottolineano che le attuali terapie CAR-T sono associate a un rischio relativamente elevato di sindrome da rilascio di citochine come effetto collaterale negativo, una malattia infiammatoria sistemica potenzialmente fatale.
Anche lo sviluppo e l’approvazione sul mercato dei prodotti CAR-T nel campo dell’oncologia sono associati a ostacoli, ma ora sono disponibili alcuni preparati. Il prodotto CAR-T tisagenlecleucel, approvato in Svizzera dal 2018 per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria (adolescenti) e del linfoma a grandi cellule B refrattario (adulti), è una terapia antitumorale autologa, immunocellulare, che porta alla riprogrammazione delle cellule T del paziente con un transgene che codifica un recettore antigenico chimerico (CAR), in modo che identifichino ed eliminino le cellule che esprimono il CD19 [5].
Letteratura:
- Ellebrecht CT: Go CAART – Immunoterapia per applicazioni non oncologiche, Christoph Ellebrecht, MD, specializzando in Dermatologia, Università della Pennsylvania, presentazione di diapositive 46° Meeting annuale dell’Associazione per la Ricerca Dermatologica (ADF), 13-16 marzo 2019, Monaco.
- Ellebrecht CT, Payne AS: Definire l’obiettivo della terapia del pemfigo vulgaris. JCI Insight 2017; 2(5): e92021. https://doi.org/10.1172/jci.insight.92021.
- Ellebrecht CT, et al: Reingegnerizzazione delle cellule T chimeriche con recettore dell’antigene per una terapia mirata della malattia autoimmune. Science 2016; 353(6295): 179-184. doi: 10.1126/science.aaf6756. Epub 2016 Jun 30.
- Siddiqi HF, Staser KW, Nambudiri VE: Tecniche di ricerca rese semplici: la terapia con cellule T CAR. Journal of Investigative Dermatology 2018; 138: 2501e2504. doi:10.1016/j.jid.2018.09.002. https://beaumont.cloud-cme.com/assets/beaumont/Presentations/14208/14208.pdf
- Compendio: KYMRIAH, https://compendium.ch/prod/kymriah-zellsuspension-inf-los–nh-/de, ultimo accesso 15 luglio 2019.
- Joly P: Rituximab di prima linea combinato con prednisone a breve termine rispetto al solo prednisone per il trattamento del pemfigo (Ritux 3): uno studio prospettico, multicentrico, a gruppi paralleli, in aperto, randofmizzato. Lancet 2017; 389(10083): 2031-2040. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30070-3. Epub 2017 Mar 22.
- Schultz L, et al.: Far progredire la traduzione delle cellule T CAR. Science Translational Medicine 2019; 11 (481), eaaw2127. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw2127
DERMATOLOGIE PRAXIS 2019; 29(4): 46-47 (pubblicato il 28.8.19, prima della stampa).
