Cause, fattori scatenanti, aggiornamento della terapia

Concetti attuali e storici sull’origine dell’emicrania, sui fattori scatenanti del dolore e su come combatterli. L’ultimo sviluppo, potenzialmente rivoluzionario, nel campo della profilassi: gli anticorpi CGRP.

Fino al 15-20% della popolazione reagisce con un’emicrania in determinate situazioni. Le donne sono colpite tre volte più spesso. Per quanto riguarda la fisiopatologia e le cause dell’emicrania, oggi sappiamo che esiste una predisposizione genetica. In secondo luogo, viene discusso il ruolo centrale del sistema trigeminovascolare del dolore nella testa. Ci sono prove (anche se i dati sono ancora scarsi) che esistono differenze tra il sistema del dolore nella testa e quello nel resto del corpo – ad esempio, il mal di schiena da uso eccessivo di farmaci è poco conosciuto rispetto all’emicrania (FMD) e ci si chiede se esista una forma del genere.

Gli sviluppi nel campo terapeutico sono ovviamente sempre interessanti e rilevanti dal punto di vista fisiopatologico. Mentre i triptani (agonisti del recettore della serotonina), cioè i farmaci che si basano sul meccanismo della serotonina, sono stati scoperti per caso per essere efficaci nell’emicrania, il neuropeptide CGRP (peptide legato al gene della calcitonina), attualmente oggetto di studio terapeutico, è noto fin dai primi anni ’90 per svolgere un ruolo importante come metabolita nel processo di elaborazione del dolore [1]. Dopo molti anni di ricerca sugli animali e sull’uomo, è stato sviluppato un concetto terapeutico che è attualmente in fase di sperimentazione clinica – con successo, a quanto pare [2]. Il ruolo del CGRP nello sviluppo dell’emicrania non è ancora stato chiarito definitivamente – soprattutto per quanto riguarda le fasi dell’emicrania – ma se viene indotto, si può scatenare un’emicrania e se viene bloccato, si può trattare l’emicrania. Si tratta quindi del primo approccio terapeutico veramente mirato che interviene sulla fisiopatologia.

Il fatto che anche la serotonina svolga un ruolo decisivo (tra l’altro, come sostanza messaggera nell’elaborazione del dolore) è dimostrato dal fatto che altri farmaci che agiscono sulla serotonina, come gli inibitori della ricaptazione della serotonina/norepinefrina (SNRI) o anche i vecchi triciclici, possono essere efficaci a livello profilattico nell’emicrania.

Modello di fase dell’emicrania

Attualmente, la ricerca in genere non è più interessata solo alla fase del dolore (tra le 4 e le 72 ore), ma sempre più anche alla fase precursore (fino a due giorni prima) [3] e alla fase postdromica (di nuovo, fino a due giorni) (Fig. 1) [4]. I primi farmaci a colpire il CGRP sono stati gli antagonisti diretti del CGRP nella terapia acuta e nella profilassi [5]. Tuttavia, questi hanno provocato effetti collaterali (aumento delle transaminasi) se usati frequentemente, motivo per cui gli studi hanno dovuto essere interrotti. Oggi, il percorso CGRP viene studiato terapeuticamente soprattutto sotto forma di anticorpi monoclonali e solo nella profilassi (quattro aziende stanno attualmente conducendo studi corrispondenti di fase II e III, l’approvazione è ancora in attesa). Tra un attacco e l’altro, studi recenti dimostrano che il cervello dei pazienti affetti da emicrania funziona in una sorta di modalità “overdrive” [6], cioè viene utilizzata più energia rispetto a un cervello normale e sono disponibili meno riserve. Si può paragonare figurativamente a una “Porsche con un serbatoio piccolo”, i guasti sono inevitabili se non si fa costantemente il pieno di benzina. Nel frattempo, questa conoscenza è stata incorporata anche nella somministrazione degli integratori alimentari magnesio, riboflavina o vitamina B2 e coenzima Q10.

I pazienti con emicrania presentano anche un cosiddetto deficit di abitudine, cioè si abituano meno facilmente agli stimoli. Quando sono esposti a lampi di luce, ad esempio, i cervelli emicranici rispondono sempre allo stesso modo, come i cervelli dei bambini, mentre i cervelli senza questa patologia alla fine si abituano e si spengono. Il deficit di abitudine aumenta nel tempo e poi torna alla normalità con l’attacco di emicrania, fino a quando il ciclo ricomincia. Uno studio pubblicato di recente con l’imaging funzionale quotidiano per un mese è stato in grado di dimostrare questo ciclo [7].

“La teoria “vascolare

In passato, la cosiddetta “teoria vascolare” è stata spesso discussa per quanto riguarda la fisiopatologia, che vedeva l’emicrania come dovuta principalmente alla dilatazione dei vasi sanguigni. Questo spiega anche l’effetto dei triptani, che causano vasocostrizione. Al giorno d’oggi, questa tesi è stata ampiamente abbandonata. L’effetto dei triptani è molto più dovuto al suddetto agonismo dei recettori.

Fattori scatenanti

I trigger sono fondamentalmente molto individuali. Per le donne che hanno una predisposizione all’emicrania, i cambiamenti ormonali o il ciclo mestruale sono un fattore molto decisivo. L’emicrania si manifesta spesso durante la fase riproduttiva, quando gli ormoni sono in gioco. Questo è attribuito principalmente alla privazione di estrogeni. Ci sono casi in cui l’emicrania inizia nella pubertà e termina con la menopausa.

Un altro fattore scatenante affidabile è l’alcol, anche in piccole quantità. Attualmente non esistono studi chiari sull’influenza delle condizioni meteorologiche (“sensibilità alle condizioni atmosferiche”), ma i pazienti spesso riferiscono un collegamento. Lo stress può scatenare l’emicrania in due modi: alcuni soffrono di mal di testa durante la fase di stress, altri dopo in modalità di rilassamento (la cosiddetta “emicrania manageriale/di fine settimana”).

Una panoramica dei fattori scatenanti citati si trova nella referenza [8].

Anche gli alimenti vengono discussi più volte, ad esempio i prodotti contenenti istamina. Tuttavia, questi danno luogo a una cefalea tensiva diffusa piuttosto che a un’emicrania. Tuttavia, mangiare regolarmente, cioè a orari fissi, può aiutare a contrastare l’emicrania. Lo stesso vale per il sonno (uno stile di vita il più possibile “regolare”). Non ci sono ancora prove chiare su singoli alimenti specifici, come il formaggio, gli agrumi o il cioccolato, spesso citati.

Anche la tensione viene segnalata di frequente, il che potrebbe essere dovuto non da ultimo al fatto che quasi il 60% della popolazione riporta disturbi al collo. Possono semplicemente essere percepiti in modo più forte all’inizio dell’emicrania, perché la soglia del dolore è abbassata. In questo caso, il dolore si avverte prima nel collo, ma poiché è presente anche tra un attacco e l’altro – in altre parole, sempre – non ha senso supporre che sia questo il fattore scatenante.

L’emicrania, come abbiamo visto in precedenza, è una malattia ciclica. Quindi, se un innesco viene aggiunto in una fase appena prima dell’attacco successivo, l’attacco può avvenire prima. Ma anche senza un innesco, l’attacco sarebbe arrivato a un certo punto, cioè gli inneschi hanno un effetto di rinforzo, non di innesco.

In analogia con i disturbi d’ansia o l’allergologia, si stanno raccogliendo le prime indicazioni anche per l’emicrania, per capire se è possibile ottenere una sorta di “desensibilizzazione” o almeno un modo di affrontare i fattori scatenanti invece di evitarli completamente (“coping” invece di “evitamento”) [9].

Aggiornamento sulla terapia

In seguito a quanto detto sopra, si può cercare terapeuticamente di prolungare le fasi prima del crollo, fornendo energia al cervello, oppure si può rallentare o indebolire l'”overdrive”, ad esempio con un betabloccante o un farmaco antiepilettico.

Fondamentalmente, la terapia dell’emicrania può essere suddivisa in tre pilastri: Misure non farmacologiche e terapia farmacologica acuta e profilassi.

Per gli interventi non farmacologici, si raccomanda uno stile di vita regolare con attività fisica. Esistono anche ottime prove per le tecniche di rilassamento, come il rilassamento muscolare progressivo (PMR), il training autogeno, ecc. Naturalmente, gli effetti non sono attesi da un giorno all’altro, ma piuttosto attraverso la disciplina e la pazienza. Ci sono anche buoni studi sull’agopuntura, tra cui una revisione Cochrane, che conferma un effetto positivo [10]. La medicina complementare ha sicuramente il suo posto nella terapia dell’emicrania.

Nelle cure acute, si stanno attualmente esplorando approcci non vasocostrittori da utilizzare nei pazienti con fattori di rischio vascolare. Un esempio è l’agonista del recettore 5-HT1F lasmiditan (non ancora approvato). Altrimenti, ci sono i vecchi e familiari triptani. In Germania, i principi attivi sono già disponibili “da banco” (OTC).

La terapia con stimolatori è nuova e le prove stanno migliorando. Uno di questi dispositivi è, ad esempio, ^Cefaly®, che viene posizionato frontalmente sulla fronte o occipitalmente [11]. Si tratta di un cosiddetto dispositivo TENS (“stimolazione elettrica transcutanea dei nervi”). È possibile anche la stimolazione vagale con, ad esempio, gammaCore®. Tuttavia, finora ci sono più dati in merito per la cefalea a grappolo. La stimolazione magnetica transcranica è utilizzata principalmente in Inghilterra. Potrebbe essere utilizzato soprattutto per l’emicrania con aura. Il vantaggio è che i dispositivi hanno pochissimi (se non nessuno) effetti collaterali e sono autocontrollabili.

A livello profilattico, gli anticorpi monoclonali contro il CGRP sono oggi al centro dell’interesse. Si tratta di iniezioni che hanno mostrato risultati convincenti (in endpoint come i giorni mensili di emicrania) in vari studi di fase II e III rispetto al placebo, con un buon profilo di effetti collaterali [12–15]. Naturalmente, non è ancora possibile fare una dichiarazione più precisa sulla sicurezza a lungo termine. Tuttavia, i comuni effetti collaterali tipici, come stanchezza, vertigini e aumento di peso, sono difficilmente riscontrabili. Tuttavia, non si sa ancora cosa succede esattamente nell’organismo quando il sistema CGRP viene bloccato. Rispetto ai triptani, che sono formalmente controindicati nelle malattie vascolari, i nuovi farmaci non hanno un meccanismo vasocostrittore. È anche interessante notare che negli studi citati c’è stato un tasso sorprendentemente alto di risposta completa, cioè di assenza di emicrania. Non lo sappiamo in questa misura da altri studi, al massimo dalla terapia con la tossina botulinica (non approvata in Svizzera per questa indicazione). Gli agenti vengono studiati principalmente nell’emicrania episodica, ma anche cronica (≥15 giorni) e nella cefalea a grappolo.

Messaggi da portare a casa

• Attualmente si stanno studiando diversi approcci alla fisiopatologia e all’eziologia dell’emicrania: i geni svolgono un ruolo centrale.
• Il sistema trigeminovascolare del dolore nella testa è coinvolto principalmente nello sviluppo del dolore. Le scoperte sul CGRP, un neuropeptide coinvolto nel processo di elaborazione del dolore, vengono già utilizzate a livello terapeutico.
• In generale, attualmente la ricerca non è più interessata solo alla fase del dolore, ma anche sempre più alla fase prodromica e postdromica.
• I fattori scatenanti sono individuali e spaziano dalle fluttuazioni ormonali legate al ciclo allo stile di vita irregolare nella
• aree della nutrizione e del sonno, dell’alcol e dello stress.
• Dal punto di vista terapeutico, gli anticorpi monoclonali contro il CGRP sono attualmente il principale oggetto di interesse. Mostrano risultati convincenti nella profilassi, con una buona sicurezza e senza proprietà vasocostrittrici.

Costituzione in collaborazione con Red. (ag)

Letteratura:

1. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R: Rilascio di peptidi vasoattivi nella circolazione extracerebrale dell’uomo e del gatto durante l’attivazione del sistema trigeminovascolare. Ann Neurol 1988 Feb; 23(2): 193-196.
2. Ho TW, Edvinsson L, Goadsby PJ: Il CGRP e i suoi recettori forniscono nuove informazioni sulla fisiopatologia dell’emicrania. Nat Rev Neurol 2010 Oct; 6(10): 573-582.
3. Giffin NJ, et al: Sintomi premonitori nell’emicrania: uno studio sul diario elettronico. Neurologia 2003 Mar 25; 60(6): 935-940.
4. Blau JN: Emicrania: teorie della patogenesi. Lancet 1992 16 maggio; 339(8803): 1202-1207.
5. Ho TW, et al: Studio controllato randomizzato dell’antagonista del recettore CGRP telcagepant per la prevenzione dell’emicrania. Neurologia. 2014 Sep 9; 83(11): 958-966.
6. Gantenbein AR, et al.: L’elaborazione delle informazioni sensoriali può essere neuroenergeticamente più impegnativa nei pazienti con emicrania. Neuroreport 2013 Mar 6; 24(4): 202-205.
7. Schulte LH, May A: Il generatore di emicrania rivisitato: scansione continua del ciclo dell’emicrania per 30 giorni e tre attacchi spontanei. Brain 2016 Jul; 139(Pt 7): 1987-1993.  
8. Kelman L: I fattori scatenanti o precipitanti dell’attacco acuto di emicrania. Cefalalgia 2007 maggio; 27(5): 394-402.
9. Martin PR: Gestire i fattori scatenanti del mal di testa: pensare al ‘coping’, non all’evitamento. Cefalalgia 2010 maggio; 30(5): 634-637.
10. Linde K, et al: Agopuntura per la prevenzione dell’emicrania episodica. Cochrane Database Syst Rev 2016 Jun 28; (6): CD001218.
11. Schoenen J, et al: Prevenzione dell’emicrania con uno stimolatore transcutaneo sovraorbitale: uno studio controllato randomizzato. Neurologia 2013 Feb 19; 80(8): 697-704.
12. Sun H, et al: Sicurezza ed efficacia di AMG 334 per la prevenzione dell’emicrania episodica: uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet Neurol 2016; 15: 382-390.
13. Bigal ME, et al: Sicurezza, tollerabilità ed efficacia di TEV-48125 per il trattamento preventivo dell’emicrania episodica ad alta frequenza: uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2b. Lancet Neurol 2015; 14: 1081-1890.
14. Dodick D, et al: Sicurezza ed efficacia di ALD403, un anticorpo del peptide legato al gene della calcitonina, per la prevenzione dell’emicrania episodica frequente: uno studio esplorativo di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet Neurology 2014; 13: 1100-1107.
15. Dodick D, et al: Sicurezza ed efficacia di LY2951742, un anticorpo monoclonale contro il peptide legato al gene della calcitonina, per la prevenzione dell’emicrania: uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet Neurology 2014; 13: 885-892

PRATICA GP 2017; 12(3): 12-15