Colite ulcerosa - diagnosi e terapia attuali

La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica dell’intestino di eziologia sconosciuta. La presentazione clinica è una diarrea mucopurulenta sanguinolenta con tenesmo di accompagnamento e raramente incontinenza fecale. Le ricadute sono classificate in base alla loro diffusione e gravità. La diagnosi richiede una combinazione di risultati clinici, di laboratorio, radiografici, endoscopici e istologici. Sono disponibili preparazioni topiche e sistemiche di 5-ASA a scopo terapeutico. In assenza di efficacia, possono essere somministrati in aggiunta steroidi, farmaci immunomodulanti o anticorpi anti TNF-alfa. Una ricaduta grave deve essere trattata come un ricovero. Dopo aver raggiunto la remissione, è indicata una terapia permanente di mantenimento della remissione.

La colite ulcerosa (CU) è una malattia infiammatoria cronica dell’intestino. È caratterizzata da un’infiammazione cronica e recidivante della mucosa del colon. La causa esatta non è nota: Si tratta di un disturbo del sistema immunitario che si verifica in determinate costellazioni genetiche (oggi sono note più di 160 varianti genetiche), alimentari e ambientali [1].

Diffusione

La CU colpisce tipicamente la mucosa del colon a partire dalla zona distale, con una diffusione continua a livello prossimale. Casi particolari sono il coinvolgimento dell’ileo terminale (la cosiddetta “ileite da risacca”), un’infiammazione isolata attorno all’uscita dell’appendice nella CU sinistra (“patch cecale”) e la variante che esclude il retto. La linea guida ECCO del 2012 raccomanda la classificazione della CU secondo la classificazione di Montréal in base alla diffusione dell’infiammazione [2]: Se l’infiammazione è limitata al retto, si parla di proctite ulcerosa (E1); se si diffonde alla flessura sinistra, si parla di CU laterale sinistra (E2); se c’è attività della malattia prossimale alla flessura sinistra, si parla di CU estesa (E3, pancreatite). (Tab.1).

Le manifestazioni extraintestinali si verificano in circa il 30% dei pazienti in vari organi (pelle, occhi, articolazioni, fegato), in parte parallelamente all’attività della malattia di CU, in parte indipendente da essa [3] (Tab. 2).

Epidemiologia

L’incidenza nell’Europa occidentale è di 11/100.000 persone. È più alta nei Paesi industrializzati e alle latitudini più elevate, ed è aumentata negli ultimi decenni. L’alimentazione, l’igiene e l’uso di antibiotici sono ipotizzati come possibili cause, presumibilmente con una conseguente influenza sul microbioma [4]. Uno studio italiano nell’ambito delle cure primarie ha rilevato una prevalenza di 97/100.000 [5]. L’età media di insorgenza è di 30-49 anni. La prima manifestazione della malattia si verifica nel 25% dei casi prima dei 25 anni. Le donne e gli uomini si ammalano più o meno con la stessa frequenza.

Previsioni

Nell’80% dei casi, la malattia progredisce in ricadute, il 50% ha una ricaduta lieve inizialmente. D’altra parte, poco meno del 20% dei pazienti deve essere inizialmente ricoverato in ospedale, la metà dei quali deve essere colectomizzata nonostante la terapia steroidea per via endovenosa. Un’età di insorgenza più giovane è associata a un aumento delle ricadute e a un’attività più grave. Il rischio di sviluppare un carcinoma del colon-retto è significativamente aumentato nella CU sinistra e in quella estesa ed è ulteriormente aumentato dalla presenza concomitante di colangite sclerosante primaria.

Fattori di rischio

Una storia familiare della malattia aumenta il rischio: per i figli di una persona affetta da CU, il rischio è del 2% [1]. Inoltre, una recente infezione da salmonella o campylobacter e un elevato standard igienico nell’infanzia sono fattori di rischio. Un basso abuso di nicotina e lo stato dopo l’appendicectomia per appendicite sono protettivi [2].

Clinica

In un episodio acuto, la persona colpita soffre di diarrea sanguinolenta e mucosa, spesso anche di notte, con crampi addominali (tenesmo) e urgenza. A volte si verifica anche l’incontinenza fecale. A seconda della gravità dell’episodio, possono verificarsi anemia con scarso rendimento, tachicardia, febbre, malessere e anoressia. Se non ci sono sintomi clinici e la mucosa è guarita endoscopicamente, si parla di remissione profonda. La gravità di una ricaduta si divide in lieve, moderata e grave secondo Truelove e Witts (Tab. 3) [6]. Un episodio grave si verifica quando ci sono più di sei movimenti intestinali sanguinolenti al giorno e segni di tossicità sistemica. I pazienti con ricadute gravi devono essere trattati come pazienti ricoverati.

Diagnostica

La diagnosi di CU si basa su una combinazione di anamnesi, clinica, esami chimici di laboratorio, compresi gli esami delle feci, risultati dell’endoscopia, risultati istologici ed eventualmente risultati radiologici. I valori dell’infiammazione (CRP, leucociti) e la trombocitosi forniscono informazioni sull’attività infiammatoria della CU. Il valore dell’emoglobina può indicare l’anemia, lo stato del ferro una carenza di ferro o un’infiammazione cronica. Gli enzimi epatici elevati possono indicare una colangite sclerosante primaria. Si esclude una causa infettiva di diarrea utilizzando campioni di feci per protozoi, elminti e patogeni batterici, tra cui il Clostridium difficile. La sindrome dell’intestino irritabile può essere ampiamente esclusa inizialmente da una calprotectina patologicamente elevata nelle feci [7]. La calprotectina, insieme a CRP, leucociti, emoglobina e piastrine, può essere utilizzata anche come parametro di progressione per monitorare l’attività della CU [2,8]. Una TAC dell’addome può essere utile per escludere complicazioni come megacolon tossico, perforazione, peritonite transmigratoria, ascesso o stenosi con carcinoma in un episodio grave o addome peritonitico e per differenziare la diverticolite.

La fleocolonscopia con biopsie multiple rimane la componente più importante della diagnosi. Da un lato, la diagnosi può spesso essere fatta sulla base dei cambiamenti istologici tipici, e dall’altro si possono escludere le complicazioni infettive (ad esempio, la colite da citomegalovirus). (Fig. 1). Spesso c’è un ritardo nella diagnosi: Nella coorte svizzera di IBD, la CU è stata diagnosticata dopo una mediana di quattro mesi, con il 75% dei pazienti diagnosticati entro dodici mesi [9]. In Italia, il tempo mediano tra l’insorgenza dei sintomi e la diagnosi nel contesto del medico di famiglia è stato di 14 mesi [5].

Terapia della ricaduta acuta

La terapia per l’induzione della remissione dipende dalla diffusione anatomica e dalla gravità dell’attuale episodio di CU [10,11]:

Un episodio di proctite ulcerosa da lieve a moderata (E1) viene trattato principalmente con il 5-amino salicilato (5-ASA) topico (supposte 1 g/giorno). Se non c’è risposta, si integra la budesonide topica (schiuma rettale 2 mg/die). Se l’attività infiammatoria persiste, è necessario iniziare una terapia orale con 5-ASA (>2 g/die) o steroidi (fig. 2).
Un episodio lieve o moderato di colite sinistra (E2) viene inizialmente trattato con una combinazione di 5-ASA orale e topica. Al posto delle supposte, si dovrebbero utilizzare schiuma o clisteri (2-4 g/d ciascuno), poiché questi, a differenza delle supposte, raggiungono la mucosa fino alla flessura sinistra. La somministrazione di 5-ASA una volta al giorno è equivalente alla somministrazione più volte al giorno. Se inefficace, la terapia steroidea topica (ad esempio, la schiuma di budesonide) deve essere aggiunta prima della terapia steroidea orale. Il dosaggio iniziale della terapia orale è di 40 mg con riduzioni settimanali della dose di 5 mg (durata totale circa 8 settimane) (Fig. 2).
La CU estesa (E3) deve essere trattata inizialmente con una combinazione di 5-ASA orale e topico per un’attività da lieve a moderata. Gli steroidi orali sono disponibili come escalation della terapia.
Un episodio grave di CU è considerato potenzialmente pericoloso per la vita e deve essere trattato come un ricovero. È importante una valutazione interdisciplinare precoce insieme al chirurgo viscerale. Inizialmente, si devono escludere complicazioni come il Clostridium difficile o la colite da citomegalovirus. Se la somministrazione endovenosa di metilprednisolone (60 mg/die) non mostra alcun effetto entro circa tre giorni (tasso di risposta del 67%), deve essere discussa una terapia di salvataggio con ciclosporina (2 mg/kg i.v. per 8 giorni, tasso di risposta dell’84% e tasso di colectomia del 9%) o un anticorpo TNF-alfa come infliximab o adalimumab o la colectomia. Infliximab porta a una risposta clinica nel 69,4% dopo otto settimane (remissione clinica nel 34,7% dopo 54 settimane) [12]. L’adalimumab ha portato a una risposta clinica nel 50,4% dei pazienti (remissione clinica del 17,3% a 52 settimane) dopo otto settimane nello studio ULTRA-2 [13].

Terapia di mantenimento della remissione

Dopo aver raggiunto la remissione, si raccomanda sempre una terapia di mantenimento della remissione. Questo dipende dalla diffusione, dal decorso precedente, dalla gravità dell’ultimo attacco e dal farmaco attuale. Un preparato a base di 5-ASA è sempre raccomandato come terapia di prima linea: per via topica nell’E1 (eventualmente nell’E2) con una dose minima di 3 g/settimana e per via sistemica nell’E2 e nell’E3 (dose minima 1,2/d), con la combinazione topica e orale più efficace. Se necessario, si deve aggiungere l’azatioprina (dose target 2-2,5 mg/kg di peso corporeo) o la 6-mercaptopurina (dose target 1-1,5 mg/kg di peso corporeo) nei casi di ricadute frequenti (>1×anno), di ricadute precoci, di intolleranza al 5-ASA o di decorso steroido-dipendente. In alternativa, sarebbe possibile una terapia con un anticorpo TNF-alfa (infliximab, adalimumab, golimumab) o con tacrolimus.

Messaggi da portare a casa

La colite ulcerosa è classificata in base alla diffusione anatomica in proctite ulcerosa, colite ulcerosa sinistra e colite ulcerosa estesa.
Le manifestazioni extraintestinali si verificano in parte in parallelo all’attività infiammatoria del colon e in parte indipendentemente da essa.
La classificazione della gravità di una ricaduta si basa sui criteri di Truelove e Witts.
Una ricaduta grave può richiedere un trattamento in regime di ricovero.
In caso di remissione, si deve sempre eseguire una terapia di mantenimento della remissione.

Letteratura:

Adams SM, et al: Colite ulcerosa. Am Fam Physician 2013; 87(10): 699-705.
Dignass A, et al.: Secondo consenso europeo basato sull’evidenza sulla diagnosi e la gestione della colite ulcerosa: definizioni e diagnosi. J Crohns Colitis 2012; 6(10): 965-990.
Vavricka S, et al: Frequenza e fattori di rischio per le manifestazioni extraintestinali nella coorte svizzera di malattie infiammatorie intestinali. Am J of Gastroenterology 2011; 106(1): 110-119.
Talley NJ, et al: Una revisione sistematica basata sull’evidenza delle terapie mediche per la malattia infiammatoria intestinale. Am J Gastroenterol 2011; 106(suppl 1): 2-25.
Tursi A, et al.: Incidenza e prevalenza della malattia infiammatoria intestinale nel contesto dell’assistenza primaria gastroenterologica. Eur J Intern Med 2014; 24(8): 852-856.
Truelove SC, et al: Cortisone nella colite ulcerosa; relazione finale su uno studio terapeutico. Br Med J 1955; 2: 1041-1048.
Manz M, et al: Valore della calprotectina fecale nella valutazione dei pazienti con disturbi addominali: uno studio osservazionale. BMC Gastroenterol 2012; 12(5): 1471.
Xiang JY, et al: Valore clinico della calprotectina fecale nel determinare l’attività della malattia nella colite ulcerosa. World J Gastroenterol 2008; 14(1): 53-57.
Vavricka SR, et al: Valutazione sistematica dei fattori di rischio per il ritardo diagnostico nella malattia infiammatoria intestinale. Inflamm Bowel Dis 2012; 18(3): 496-505.
Dignass A, et al.: Secondo consenso europeo basato sull’evidenza sulla diagnosi e la gestione della colite ulcerosa: Gestione attuale. J Crohns Colitis 2012; 6(10): 991-1030.
Manz M, et al: Algoritmo di trattamento per la colite ulcerosa da moderata a grave. Swiss Med Wkly 2011; 141: w13235.
Rutgeerts P, et al: Infliximab per la terapia di induzione e di mantenimento della colite ulcerosa. N Engl J Med 2005; 353(23): 2462-2476.
Sandborn WJ, et al: Adalimumab induce e mantiene la remissione clinica nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave. Gastroenterologia 2012; 142(2): 257-265.