Ai Medidays di quest’anno, una conferenza chiave è stata dedicata all’iperlipidemia e all’ipertensione. Nel campo della prima condizione, gli inibitori della PCSK9, tra gli altri, si stanno facendo un nome. Il Prof. Dr. med. Edouard Battegay, Zurigo, ha fornito una panoramica delle attuali opzioni terapeutiche. Le terapie combinate sono spesso utilizzate nel corso del trattamento dell’ipertensione. Qual è il modo migliore per combinare i principi attivi e cosa è importante per quanto riguarda la durata d’azione o l’effetto? Cosa bisogna considerare quando si abbassa la pressione sanguigna di notte? Il PD Dr med Lukas Zimmerli, Olten, ha approfondito queste domande.
Il Prof. Dr. med. Edouard Battegay, Zurigo, ha parlato della terapia dell’iperlipidemia. Alcuni aspetti selezionati della sua presentazione sono ripresi qui di seguito.
Le modifiche dello stile di vita sono una priorità per la dislipidemia. Inoltre, le statine sono considerate la terapia di scelta. Nella prevenzione secondaria, riducono sia la mortalità cardiovascolare che quella per tutte le cause. Nella prevenzione primaria, le statine riducono significativamente la mortalità cardiovascolare, ma non ci sono risultati coerenti corrispondenti nella riduzione della mortalità per tutte le cause. Una panoramica dei dati incoerenti delle meta-analisi mostra una modesta riduzione del rischio relativo di mortalità per tutte le cause di circa il 10% con il trattamento con statine. Il rischio basale è fondamentale per il beneficio (e il rapporto costo-efficacia) della terapia: più alto è il rischio cardiovascolare, maggiore è il beneficio. Per i pazienti a basso rischio, i cambiamenti dello stile di vita sono comunque una priorità. La Tabella 1 riassume quali pazienti traggono particolare beneficio dallo statingabe.
Un’alternativa alla terapia con statine ad alto dosaggio è la combinazione di ezetimibe e una statina. Gli studi hanno dimostrato che la simvastatina e l’ezetimibe insieme forniscono una forte riduzione dell’LDL-C. In IMPROVE-IT [1], lo studio più ampio e più lungo in quest’area, è stata dimostrata una riduzione significativa dell’endpoint primario combinato, utilizzando i dati di 18.144 partecipanti ricoverati nei 10 giorni precedenti per sindrome coronarica acuta e con un follow-up di circa sette anni (simvastatina 40 mg/ezetimibe 10 mg vs. simvastatina 40 mg: HR 0,936, p=0,016, NNT=50). Si trattava di morte cardiovascolare, infarto miocardico, angina instabile documentata con riospedalizzazione, rivascolarizzazione coronarica (≥30 giorni dopo la randomizzazione) o ictus.
Inibitori della PCSK9 – una situazione di dati promettenti
Un nuovo principio per la riduzione delle LDL sono i cosiddetti inibitori di PCSK9. Questi mostrano un grande effetto con pochi effetti collaterali allo stesso tempo. Normalmente, il recettore LDL sulla superficie delle cellule epatiche viene riciclato e riportato sulla superficie cellulare circa 100 volte. La PCSK9 è una proteina che inibisce il trasporto inverso del recettore LDL e quindi la sua efficacia, favorendo invece la sua degradazione. Gli inibitori della proteina impediscono questa degradazione e aumentano il numero di recettori LDL e quindi l’assorbimento di LDL-C dal sangue al fegato.
L’anno scorso, CARDIOVASC 5/2014 ha riferito sul programma di studio ODYSSEY, che ha attirato l’attenzione al CES 2014. In questo studio, è stato analizzato l’inibitore PCSK9 alirocumab. Uno studio a lungo termine [2] appartenente a questo programma con 2341 partecipanti (alto rischio cardiovascolare e LDL-C ≥70 mg/dL o 1,8 mmol/l) ha ora dimostrato che i pazienti che ricevono alirocumab in aggiunta alla terapia esistente hanno ottenuto una riduzione media dell’LDL-C del 61% dopo 24 settimane, mentre i pazienti placebo (solo statina o terapia combinata) hanno registrato un aumento dello 0,8% (p<0,001). Inoltre, l’effetto del trattamento è persistito: La differenza è rimasta significativa per 78 settimane. Anche il profilo di sicurezza è stato favorevole: un’analisi post-hoc ha mostrato una riduzione significativa del tasso di eventi cardiovascolari gravi con alirocumab (1,7% rispetto al 3,3% con placebo o statina/terapia combinata da sola).
In una meta-analisi pubblicata a luglio, gli inibitori della PCSK9 hanno ridotto la mortalità per tutte le cause e la mortalità cardiovascolare in generale [3]. E cosa è successo all’aumento dell’HDL? “L’aumento dell’HDL ha successo solo con le modifiche dello stile di vita. Gli approcci farmacologici sono stati finora privi di successo clinico. Purtroppo, l’inibizione della CETP non ha prodotto risultati convincenti”, afferma il Prof. Battegay.
Ipertensione: di norma, è necessaria una terapia combinata.
La Figura 1 offre una panoramica della selezione delle sostanze. La monoterapia è indicata per un rischio lieve/moderato e una pressione arteriosa sistolica di 140-159 e/o diastolica di 90-99 mmHg. Questo può anche essere utilizzato come alternativa alla terapia combinata se la pressione sistolica è ≥160 mmHg o la pressione diastolica è ≥100 mmHg. Per il rischio elevato o molto elevato e i precedenti livelli di pressione arteriosa, sono possibili sia la monoterapia che la terapia combinata, mentre per la pressione arteriosa più elevata è certamente indicata la terapia combinata.
In caso di resistenza alla terapia con un bloccante RAAS, un diuretico e un calcio antagonista, si può valutare la somministrazione di un beta-bloccante, un alfa-bloccante o un simpaticolitico ad azione centrale. Naturalmente, bisogna sempre tenere conto delle controindicazioni e delle interazioni farmacologiche. Inoltre, si devono utilizzare diuretici a basso dosaggio a causa del rischio di ipokaliemia.
“Poiché la monoterapia da sola spesso non è sufficiente, la questione di quale terapia combinata sia indicata si pone di solito presto nel corso della terapia”, afferma il dottor Zimmerli. “Si dovrebbe usare A (ACE inibitore o ARB) + C (calcio antagonista) o piuttosto A + D (diuretico) come combinazione di due farmaci?”. Secondo uno studio randomizzato in doppio cieco [4] con 11 506 pazienti ad alto rischio, la combinazione A/C è chiaramente superiore alla combinazione A/D: Nell’endpoint primario composito costituito da morte cardiovascolare e vari eventi cardiovascolari, benazepril/amlodipina ha mostrato una riduzione del rischio del 20% rispetto a benazepril/idroclorotiazide (HR 0,80; 95% CI 0,72-0,90; p<0,001).
La seconda domanda che sorge è: ACE-inibitori o ARB? Secondo una meta-analisi del 2012 [5], gli ACE-inibitori mostrano una riduzione significativamente maggiore della mortalità per tutte le cause (HR 0,9, p=0,004 vs. HR 0,99; p=0,683 tra gli ARB). Risultati simili sono stati riscontrati in un’analisi del 2015 sul numero necessario al trattamento [6]: Gli ACE-inibitori, ma non gli ARB, riducono la mortalità per tutte le cause e quella cardiovascolare.
Una possibile terza domanda riguarda la differenza tra diuretici tiazidici e tiazidici simili. Ad oggi, non ci sono prove di un beneficio della tiazide a basso dosaggio rispetto al placebo. Nel confronto con altre sostanze, la tiazide a basso dosaggio è risultata inferiore (vedere gli studi ANBP2, ASCOT e ACCOMPLISH). Al contrario, ci sono buone prove di un beneficio cardiovascolare per i tiazidi a dosi più elevate e per i diuretici tiazidici clortalidone e indapamide.
Quale combinazione tripla?
Le linee guida forniscono raccomandazioni leggermente diverse (Tabella 2) . È chiaro che i farmaci a combinazione fissa sono promettenti: aumentano la compliance e possono anche avere un effetto favorevole sul controllo della pressione sanguigna e sugli effetti collaterali [7].
In ogni caso, bisogna fare attenzione a garantire una durata d’azione sufficientemente lunga (soprattutto con la somministrazione una volta al giorno) [8]. Per quanto riguarda la cronofarmacoterapia, i pazienti con ipertensione refrattaria possono trarre particolare beneficio dall’assunzione degli antipertensivi la sera. Infine, la riduzione della pressione arteriosa notturna è di particolare importanza per la prognosi cardiovascolare.
Bloccanti del RAAS: maggiore efficacia se assunti la sera, a causa della maggiore attività del RAAS nelle prime ore del mattino.
Calcio antagonisti: maggiore abbassamento della pressione sanguigna notturna, diminuzione significativa dell’edema periferico.
Beta-bloccanti: idealmente vengono somministrati durante il giorno (il sistema nervoso simpatico è particolarmente attivo durante il giorno, meno rilevante di notte).
I diabetici che assumono più di un antipertensivo dovrebbero assumere una o più sostanze la sera. Questo porta a un migliore controllo della pressione arteriosa nelle 24 ore e a una riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare [9].
Fonte: Medidays, 31 agosto – 4 settembre 2015, Zurigo
Letteratura:
- Cannon CP, et al: Ezetimibe aggiunto alla terapia con statine dopo le sindromi coronariche acute. N Engl J Med 2015 Jun 18; 372(25): 2387-2397.
- Robinson JG, et al: Efficacia e sicurezza di alirocumab nel ridurre i lipidi e gli eventi cardiovascolari. N Engl J Med 2015 Apr 16; 372(16): 1489-1499.
- Navarese EP, et al: Effetti degli anticorpi della Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 negli adulti con ipercolesterolemia: una revisione sistematica e una meta-analisi. Ann Intern Med 2015 Jul 7; 163(1): 40-51.
- Jamerson K, et al: Benazepril più amlodipina o idroclorotiazide per l’ipertensione nei pazienti ad alto rischio. N Engl J Med 2008 Dec 4; 359(23): 2417-2428.
- van Vark LC, et al: Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina riducono la mortalità nell’ipertensione: una meta-analisi di studi clinici randomizzati sugli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone che hanno coinvolto 158.998 pazienti. Eur Heart J 2012 Aug; 33(16): 2088-2097.
- Brugts JJ, et al: Impatto degli inibitori del sistema renina-angiotensina sulla mortalità e sui principali endpoint cardiovascolari nell’ipertensione: un’analisi number-need-to-treat. Int J Cardiol 2015 Feb 15; 181: 425-429.
- Gupta AK, Arshad S, Poulter NR: Conformità, sicurezza ed efficacia delle combinazioni a dose fissa di agenti antipertensivi: una meta-analisi. Ipertensione 2010 Feb; 55(2): 399-407.
- Flack JM, Nasser SA: Vantaggi delle terapie una volta al giorno nel trattamento dell’ipertensione. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 777-787.
- Hermida RC, et al: Influenza dell’ora del giorno del trattamento di abbassamento della pressione sanguigna sul rischio cardiovascolare nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Diabetes Care 2011 Jun; 34(6): 1270-1276.
PRATICA GP 2015; 10(11): 38-40
