Come prevenire con successo le trombosi ricorrenti

Non tutti i pazienti con tromboembolismo venoso presentano un aumento del rischio di recidiva. I soggetti ad alto rischio traggono vantaggio dal mantenimento dell’anticogulazione. Per calcolare il rischio di trombosi secondaria, occorre registrare i fattori di rischio e calcolare il rischio assoluto di recidiva. Questo deve essere confrontato con il grave sanguinamento anticoagulante e, se il rischio di recidiva predomina, l’anticoagulazione deve essere continuata.

Il tromboembolismo venoso (TEV) comprende la trombosi venosa profonda (TVP) e l’embolia polmonare. Il rischio assoluto di insorgenza di una prima trombosi venosa nella popolazione generale è dello 0,1-0,2% all’anno e dipende dall’età. Il rischio di recidiva dopo una trombosi è del 5-7% all’anno ed è quindi 50-70 volte superiore al rischio di una prima trombosi venosa [1]. Pertanto, è importante essere in grado di valutare il rischio di recidiva in un singolo paziente, in quanto l’anticoagulazione (AC) continua può prevenire efficacemente le recidive. La durata della AK dopo la terapia iniziale è stata a lungo oggetto di controversie. Sulla base di numerosi studi e meta-analisi, la 9a Conferenza di Consenso ACCP del 2012 è giunta alle raccomandazioni riportate nella Tabella 1 per la durata dell’AK [2].

Il rischio di trombosi ricorrente dopo la cessazione dell’AK dipende principalmente da due fattori:

• L’episodio di TEV acuto è stato trattato in modo efficace, con una durata minima di AK?
• Ci sono fattori intrinseci che portano a un tasso di recidiva più elevato?

AC a lungo termine – che cos’è?

L’AK a lungo termine è raccomandata per la TVP prossimale spontanea con o senza malattia tumorale e per le trombosi ricorrenti. L’AC a lungo termine è un termine vago. Per quanto tempo deve essere somministrato il trattamento? A lungo termine non significa per tutta la vita. La 9a Conferenza di Consenso ACCP raccomanda che la durata dell’AK si basi su una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio. Non è possibile indicare un valore guida che sia ugualmente valido per tutti i pazienti. Il medico curante e il paziente interessato sono quindi in gran parte lasciati soli nella decisione sulla durata dell’AK.

L’incidenza dell’emorragia grave da anticoagulanti è dell’ordine dell’1-4%/anno, con un’emorragia intracerebrale dello 0,4-1,5% a seconda della letteratura e della popolazione a rischio. I seguenti fattori di rischio sono stati associati a un aumento del sanguinamento: Età >65, precedenti emorragie, malattia tumorale con o senza metastasi, insufficienza renale, insufficienza epatica,  trombocitopenia, ictus st. n., diabete mellito, anemia, sotto comedicazione con farmaci antiaggreganti, difficile controllo dell’AK, abuso di alcol, cadute frequenti, interventi chirurgici recenti, comorbilità e ridotta capacità funzionale [3]. La Tabella 2 mostra i fattori di rischio rilevanti per la trombosi ricorrente e li spiega in modo più dettagliato di seguito.

DVT prossimale spontanea

È noto da molti anni che i pazienti con TVP prossimale spontanea e/o embolia polmonare dopo la cessazione dell’AK orale hanno un rischio molto più elevato di trombosi ricorrente rispetto ai pazienti con trombosi iniziale provocata. In uno studio di coorte, Prandoni et al. in 1626 pazienti con TVP prossimale spontanea o provocata o embolia polmonare dopo l’interruzione dell’AK, dopo un follow-up mediano di 50 mesi, ha mostrato che la trombosi ricorrente si è verificata nel 22,3% dei pazienti dopo questo periodo. I pazienti con una prima trombosi spontanea avevano il rischio più elevato di trombosi ricorrente con un hazard ratio di 2,3 (95% CI, 1,8-2,9) rispetto alla trombosi provocata [4].

Genere maschile

Diversi studi hanno dimostrato che il rischio di recidiva di TEV è più alto negli uomini che nelle donne. In uno studio prospettico su 474 pazienti con una prima TVP prossimale spontanea o provocata con un follow-up di 3477 anni-persona (media 7,3 anni), il rischio di recidiva era del 4,1% anni-persona negli uomini e dell’1,6% anni-persona nelle donne. Gli uomini con una prima trombosi prossimale spontanea avevano un rischio di recidiva aumentato di 2,8 volte (95% CI, 1,4-5,7) rispetto alle donne [5].

D-dimeri

Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti che sviluppano un D-dimero positivo un mese dopo l’interruzione dell’AK orale hanno un rischio maggiore di recidiva. Lo studio di intervento randomizzato e controllato PROLONG ha dimostrato che i pazienti con TVP prossimale spontanea e un test D-dimero positivo un mese dopo l’interruzione dell’AK traggono beneficio dalla ripresa dell’AK [6]. In PROLONG, 608 pazienti sono stati svezzati dall’AK dopo almeno tre mesi e i D-dimeri sono stati misurati dopo un mese. Nel 36,8% dei casi, i D-dimeri erano elevati. L’AK non è stata riavviata nei pazienti con D-dimeri negativi. I pazienti con D-dimeri elevati sono stati randomizzati in due gruppi: Un gruppo ha ricevuto l’AK per altri 18 mesi; l’altro gruppo con D-dimeri positivi non ha ricevuto nuovamente l’AK. Dopo una media di 1,4 anni di follow-up, il 6,2% dei pazienti che avevano un D-dimero negativo al basale ha avuto una recidiva. I pazienti con D-dimeri elevati senza continuazione dell’AK hanno avuto una recidiva di trombosi nel 15,0% dei casi. I pazienti con un test D-dimero positivo e la ripresa dell’AK hanno avuto una recidiva di trombosi nel 2,9% dei casi. L’hazard ratio per i pazienti con test D-dimero positivo senza AK era 4,3 volte (95% CI, 1,2-14,6) significativamente più alto rispetto ai pazienti con test D-dimero positivo con AK. I pazienti con D-dimeri elevati senza AK hanno mostrato un rischio di trombosi aumentato di 2,3 volte (95% CI, 1,2-4,5) rispetto a quelli con test D-dimero negativo senza AK [6].

Una meta-analisi di quattro studi sulla misurazione del D-dimero dopo l’interruzione dell’AK, che ha coinvolto 1539 pazienti con TEV spontaneo, ha confermato i risultati dello studio PROLONG: il 16,6% dei pazienti con D-dimeri elevati dopo l’interruzione dell’AK orale ha avuto una trombosi ricorrente al follow-up, mentre solo il 7,3% dei pazienti con D-dimeri normali ha avuto una trombosi ricorrente. Il rilevamento di D-dimeri elevati è stato associato a un rischio di recidiva aumentato di 2,4 volte (95% CI, 1,7-3,4) per il TEV [7].

Carico residuo del trombo

Dopo una TVP, ci vuole un po’ di tempo perché la vena si ricanalizzi. Siragusa et al. sono riusciti a dimostrare nello studio di intervento controllato e randomizzato DACUS con 258 pazienti con TVP prossimale spontanea o provocata, che dopo tre mesi di AK, il 69,8% dei pazienti aveva un trombo residuo di >40% del diametro della vena [8]. L’AK è stata interrotta nei pazienti senza trombo residuo.

I pazienti con un maggiore carico di trombi residui sono stati randomizzati in due gruppi: Un gruppo ha ricevuto l’AK per altri nove mesi, mentre all’altro gruppo l’AK è stato interrotto. Dopo due anni di follow-up, i pazienti che non avevano un trombo residuo al basale hanno avuto una recidiva solo nell’1,3% dei casi. I pazienti con un aumento del carico di trombi residui senza continuazione dell’AK, invece, hanno avuto una recidiva di trombosi nel 27,2% dei casi. I pazienti con trombi residui e continuazione dell’AK per altri nove mesi hanno avuto una recidiva di trombosi nel 19% dei casi dopo due anni. L’hazard ratio per i pazienti con un carico di trombi maggiore senza AK era di 24,9 volte (95% CI, 3,4-183,6) significativamente più alto rispetto ai pazienti senza carico di trombi. Va notato che l’intervallo di confidenza è molto ampio, il che indica una certa sfumatura/imprecisione dei dati [8]. Una meta-analisi di 14 studi con misurazione del trombo residuo ha dimostrato solo un piccolo aumento del rischio di recidiva (HR: 1,5, 95% CI, 1,1-2,0) [9].

Trombofilia ereditaria

Per le comuni forme lievi di trombofilia, una meta-analisi ha mostrato che il rischio relativo di recidiva era basso per la mutazione eterozigote del fattore V Leiden, pari a 1,5 (95% CI, 1,1-1,9) e per la mutazione eterozigote della protrombina, pari a 1,4 (95% CI, 1,0-1,8). A causa del rischio solo leggermente aumentato di recidiva, l’AK prolungata di per sé non è giustificata [10]. Nell’analisi Cochrane del 2009, non ci sono studi randomizzati controllati che valutino il beneficio dello screening della trombofilia per valutare il rischio di recidiva [11]. Un aggiornamento del 2012 non mostrava ancora studi controllati, per cui al momento non è possibile formulare una raccomandazione chiara a questo proposito [12].

Anticorpi antifosfolipidi

I pazienti con sindrome antifosfolipidica hanno un rischio significativamente aumentato di trombosi ricorrente. Pengo et al. sono stati in grado di dimostrare, in uno studio retrospettivo su 160 pazienti con sindrome antifosfolipidica, che l’hazard ratio per la recidiva di trombosi era significativamente aumentato di un fattore di 2,4 (95% CI, 1,3-4,1) nei pazienti  in cui l’AK era stata interrotta rispetto ai pazienti che avevano ricevuto un’anticoagulazione a lungo termine [13].

Malignità

I pazienti con una neoplasia attiva hanno un rischio circa quattro volte maggiore di TEV e sei volte maggiore se sono in chemioterapia [14]. Allo stesso tempo, c’è anche un rischio circa triplicato di sanguinamento maggiore. Il rischio di recidiva di TEV può essere superiore al 27% all’anno, nonostante la terapia con antagonisti della vitamina K, per cui si raccomanda l’AK a lungo termine per la malattia tumorale attiva [15, 16].

Etnia

Uno studio epidemiologico condotto in California su oltre 23.000 pazienti con TVP spontanea o provocata ha esaminato l’incidenza della trombosi ricorrente in diverse popolazioni. Gli asiatici avevano un rischio di recidiva inferiore di 0,7 volte rispetto alla popolazione bianca (95% CI, 0,5-0,9) [17].

Conclusione

Non tutti i pazienti con TEV presentano un aumento del rischio di recidiva. Ogni singolo fattore di rischio sopra elencato è importante per valutare il rischio di recidiva, ma non è sufficientemente specifico di per sé come unico parametro (ad eccezione della neoplasia attiva) per formulare una raccomandazione generale. Una combinazione di questi fattori di rischio potrebbe essere importante [18]. Come esempio, prendiamo un paziente che è stato anticoagulato per tre mesi dopo una TVP prossimale spontanea. Ora la domanda è per quanto tempo l’AK debba continuare. Le Linee guida del 9° ACCP non aiutano molto in questo caso. Il processo decisionale per la durata della terapia si basa sul rischio assoluto di recidiva. Se si ipotizza che il rischio assoluto di recidiva sia stimato in modo conservativo al 2-4% all’anno e che il paziente sia un uomo, il rischio assoluto aumenta di un fattore 2,8 a causa dell’aumento del rischio relativo, vale a dire circa il 6-11% all’anno. Se si hanno altri fattori di rischio (Tab. 2), questi possono essere combinati. L’aumento del rischio di recidiva a circa il 6-11% all’anno può essere già sufficiente per il proseguimento dell’AK e deve essere soppesato rispetto al rischio individuale di sanguinamento grave.

Se il paziente desidera interrompere l’AK per la TEV dopo tre-dodici mesi, deve prendere in considerazione urgentemente l’aspirina da 100 mg al giorno per tre anni, in quanto l’ASA è stato in grado di ridurre il rischio di recidiva di TEV del 32% e di eventi vascolari (arteriosi e venosi) del 34% nello studio combinato ASPIRE e WARFASA – e questo senza un aumento dei sanguinamenti maggiori. [19].

Letteratura:

1. White RH: L’epidemiologia del tromboembolismo venoso. Circolazione 2003; 107: 14-18.
2. Guyatt GH, et al: Riassunto esecutivo: Terapia antitrombotica e prevenzione della trombosi, 9a edizione: Linee guida di pratica clinica basate sull’evidenza dell’American College of Chest Physicians. Chest 2012; 141: 7S-47S.
3. Kearon C, et al: Terapia antitrombotica per la malattia da TEV: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,^9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e419S-494S.
4. Prandoni P, et al: Il rischio di tromboembolismo venoso ricorrente dopo la sospensione dell’anticoagulazione nei pazienti con trombosi venosa profonda prossimale acuta o embolia polmonare. Uno studio prospettico di coorte su 1.626 pazienti. Haematologica 2007; 92: 199-205.
5. Christiansen SC, et al: Differenza di sesso nel rischio di trombosi venosa ricorrente e profilo di rischio per un secondo evento. J Thromb Haemost 2010; 8: 2159-2168.
6. Palareti G, et al: Il test del D-dimero per determinare la durata della terapia anticoagulante. N Engl J Med 2006; 355: 1780-1789.
7. Siragusa S, et al: Trombosi venosa residua per stabilire la durata dell’anticoagulazione dopo un primo episodio di trombosi venosa profonda: lo studio Duration of Anticoagulation based on Compression UltraSonography (DACUS). Sangue 2008; 112: 511-515.
8. Carrier M, et al: Ostruzione venosa residua per prevedere il rischio di tromboembolismo venoso ricorrente nei pazienti con trombosi venosa profonda: una revisione sistematica e una meta-analisi. J Thromb Haemost 2011; 9: 1119-11125.
9. Marchiori A, et al.: Il rischio di tromboembolismo venoso ricorrente tra i portatori eterozigoti del fattore V Leiden o della mutazione G20210A della protrombina. Una revisione sistematica degli studi prospettici. Haematologica 2007; 92: 1107-1114.
10. Cohn D, et al: Test di trombofilia per la prevenzione del tromboembolismo venoso ricorrente. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD007069.
11. Cohn DM, et al: Test di trombofilia per la prevenzione del tromboembolismo venoso ricorrente. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12:CD007069.
12. Pengo V, et al: Decorso clinico dei pazienti ad alto rischio con diagnosi di sindrome antifosfolipidica. J Thromb Haemost 2010; 8: 237-242.
13. Heit JA, et al: Fattori di rischio per la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare: uno studio caso-controllo basato sulla popolazione. Arch Intern Med 2000; 27 (160): 809-815.
14. Lindhoff-Last E: Valutazione del rischio di recidiva di tromboembolismo venoso. Emostasiologia 2011; 31: 7-12.
15. Akl EA, et al: Anticoagulazione per il trattamento a lungo termine del tromboembolismo venoso nei pazienti con cancro. Cochrane Database Syst Rev 2008: CD006650.
16. White RH, et al: Incidenza della trombosi venosa profonda idiopatica e del tromboembolismo secondario tra i gruppi etnici in California. Ann Intern Med 1998; 128: 737-740.
17. Eichinger S, et al: Valutazione del rischio di recidiva nei pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare non provocata: il modello di previsione di Vienna. Circolazione 2010; 121: 1630-1636.
18. Brighton TA, et al; ASPIRE Investigators: Aspirina a basso dosaggio per prevenire il tromboembolismo venoso ricorrente. NEJM 2012; 367: 1979-1987.

CARDIOVASC 2013; 12(1): 4-7