Dalla scoperta e dall’introduzione della classe di sostanze dei biologici, siamo riusciti a ottenere successi terapeutici senza precedenti nel trattamento delle dermatosi infiammatorie. L’azione molto specifica di questi farmaci riduce anche gli effetti negativi su altri organi, come è stato dimostrato empiricamente negli studi e dopo l’introduzione sul mercato. Tuttavia, lo specialista deve essere particolarmente preparato ad alcuni effetti collaterali, per riconoscerli e interpretarli correttamente. Questo articolo fornisce una panoramica delle reazioni cutanee nei pazienti che assumono farmaci biologici.
I biologici a base di proteine intervengono in modo specifico nei percorsi di segnalazione biologica e inibiscono o potenziano l’effetto delle sostanze messaggere. Rispetto alle classiche piccole molecole, gli effetti dei biologici nell’organismo umano sono molto meglio compresi.
Reazioni da iniezione e infusione
Gli effetti collaterali di gran lunga più comuni dei biologici sono le reazioni che si verificano durante o poco dopo la somministrazione del farmaco. Con i biologici che vengono iniettati per via sottocutanea, il rossore intorno al sito di iniezione si verifica relativamente spesso (fino al 20%). Inoltre, il dolore può manifestarsi direttamente durante l’iniezione. Queste reazioni da iniezione scompaiono dopo poche ore fino a un massimo di due o tre giorni e sono classificate come lievi in termini di pericolo. Controllare che queste reazioni si verifichino solo intorno al sito di iniezione; il trattamento, ad esempio con steroidi topici o cambiando la preparazione, è necessario solo se l’intensità della reazione aumenta nel tempo. Il dolore dovuto all’iniezione è più frequente quando il farmaco viene conservato in frigorifero e iniettato direttamente alla temperatura di 4 gradi. Consigliamo quindi di tenere il farmaco a temperatura ambiente per mezz’ora prima di iniettarlo: questa misura può ridurre molto il dolore in molti casi.
Con i biologici somministrati per via endovenosa, a volte si verificano anche reazioni sistemiche durante o subito dopo l’infusione. Lo spettro di intensità di queste reazioni è molto ampio: facciamo riferimento alle linee guida specifiche per la somministrazione dei rispettivi farmaci, poiché queste reazioni si verificano raramente (circa l’1%), ma devono essere affrontate con misure specifiche, come il rallentamento della velocità di infusione.
Psoriasi paradossale
Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α hanno un effetto collaterale specifico e relativamente comune: la psoriasi paradossa. Questo si verifica in circa lo 0,5% di tutti i pazienti trattati con un antagonista del TNF. Tipiche sono le manifestazioni palmoplantari, eritematose o eritrosquamose e le pustole (Fig. 1). Non dipende dalla malattia di base che viene trattata con il farmaco. Il motivo per cui un antagonista del TNF, normalmente molto utile contro la psoriasi, possa scatenare questa reazione è in gran parte sconosciuto. Da un punto di vista gestionale, inizialmente è indicata una terapia topica con steroidi; in caso di aumento dell’intensità, è indicata anche la sospensione dell’antagonista del TNF. L’intensità della psoriasi paradossa è molto importante. Se l’intensità è lieve, si può discutere se passare a un altro antagonista del TNF, cosa che è stata fatta con successo in alcuni casi. In altri casi, tuttavia, la psoriasi paradossa può manifestarsi in modo così grave da rendere opportuno il passaggio a un’altra classe di sostanze (ad esempio, ustekinumab).
Lupus indotto da anti-TNF-α
Un altro effetto collaterale specifico degli antagonisti del TNF è la cosiddetta sindrome del lupus indotta dal TNF-α (TAILS) (Fig. 2). Questo si verifica anche in circa lo 0,1-0,5% di tutti i casi. È associata all’induzione di anticorpi antinucleari e a manifestazioni cutanee coerenti con il lupus eritematoso. Ci sono macule eritematose nel senso di eritema a farfalla sul viso, esantema fotosensibile nella zona del décolleté e sul resto del corpo, e opzionalmente pernioni (gonfiori nodulari o papulari, bluastri sopra l’acra).
Non esiste un test di laboratorio che possa confermare la diagnosi, quindi ci si basa sull’associazione del trattamento con antagonisti del TNF con la comparsa dei sintomi del lupus. La terapia prevede l’interruzione dell’antagonista del TNF e la somministrazione di steroidi sistemici e idrossiclorochina. Entro tre settimane e sei mesi, i sintomi della TAILS regrediscono. Se è presente TAILS, tendiamo a non passare a un altro antagonista del TNF.
Neoplasia
In letteratura, il tema dell’induzione della neoplasia da parte dei biologici, in particolare degli antagonisti del TNF, è controverso. I tassi di cancro si concentrano nei pazienti con malattie sistemiche infiammatorie come la psoriasi o l’artrite reumatoide rispetto alla popolazione normale, con e senza trattamento biologico. Se questi pazienti vengono trattati con antagonisti del TNF, aumenta leggermente anche il rischio di tumori cutanei epiteliali e melanomi. Tutti gli altri tumori non sono raggruppati rispetto ai pazienti con la stessa diagnosi trattati senza biologici.
Raccomandiamo un monitoraggio regolare dell’intero tegumento in tutti i pazienti trattati con biologici. Oltre al rischio leggermente aumentato di cancro alla pelle causato dal farmaco, bisogna tenere conto di un effetto ancora più importante: Una fototerapia precedente, spesso a lungo termine, negli psoriasici, che può anche indurre tumori della pelle come effetto collaterale a lungo termine.
Si deve prendere in considerazione anche il cosiddetto effetto di smascheramento del trattamento efficace con i biologici negli psoriasici: Solo dopo la scomparsa delle placche psoriasiche, a volte si può identificare una cheratosi attinica o un carcinoma spinocellulare come reperto residuo, che fino a quel momento rimaneva nascosto nel mare delle alterazioni eritrosquamose.
Tubercolosi
Prima di qualsiasi trattamento con antagonisti del TNF o con l’antagonista dell’interleuchina-12/23 ustekinumab, è necessario verificare se il paziente ha infezioni croniche. Abbiamo descritto la procedura altrove [1,2]. Il motivo di questi screening obbligatori è l’aumento del rischio di riattivazione della tubercolosi altrimenti granulata. Negli ultimi anni, si sono verificati diversi casi mortali di tubercolosi miliaria, soprattutto nelle regioni meridionali dell’Europa. Va notato che nella maggior parte di questi casi il focus iniziale non era nei polmoni, ma nel tratto gastrointestinale. Pertanto, la sola radiografia non è uno screening efficace, ma si consiglia di eseguire il test quantiferon o altri test di rilascio dell’interferone. Inoltre, esiste un rischio due volte maggiore di nuova infezione da tubercolosi durante la terapia con antagonisti del TNF. Pertanto, i pazienti che viaggiano in aree a rischio dovrebbero essere sottoposti a screening periodico per verificare la presenza di nuove infezioni.
Epatite e HIV
Le linee guida da noi utilizzate raccomandano anche lo screening dell’epatite B e C prima del trattamento con biologici. Gli studi hanno dimostrato chiaramente che l’epatite B può essere riattivata con gli antagonisti del TNF. La situazione è meno chiara per l’epatite C e l’HIV. Eseguiamo lo screening di queste infezioni per avere un quadro completo di tutte le condizioni che potrebbero potenzialmente complicare la situazione in futuro. Tuttavia, secondo lo stato attuale delle conoscenze, non c’è da aspettarsi un peggioramento diretto di queste infezioni durante il trattamento con i biologici.
Insufficienza cardiaca
È stato dimostrato che il trattamento con gli antagonisti del TNF può portare a un peggioramento dell’insufficienza cardiaca se i farmaci vengono somministrati a dosi più elevate di quelle normalmente prescritte. Pertanto, trattiamo i pazienti con insufficienza cardiaca NYHA III o IV resp. una frazione di eiezione inferiore al 50% con gli antagonisti del TNF. Inoltre, se si sviluppa una nuova insufficienza cardiaca, l’antagonista del TNF deve con ogni probabilità essere interrotto.
Malattie neurologiche
Partendo dal presupposto che il TNF-α è un fattore importante nella fisiopatologia della sclerosi multipla (SM), sono stati condotti studi sul trattamento di questa malattia con antagonisti del TNF. Questi studi mostrano chiaramente un peggioramento della malattia e alcuni pazienti hanno sperimentato parestesie e disturbi visivi durante l’assunzione di etanercept o infliximab. Pertanto, la SM esistente è una controindicazione al trattamento con antagonisti del TNF. In ogni caso, facciamo anche un’anamnesi familiare estesa. Tuttavia, i casi sporadici di SM in famiglia non devono automaticamente costituire una controindicazione al trattamento con antagonisti del TNF. Non sono stati descritti effetti collaterali neurologici con ustekinumab.
Reazioni cutanee rare ai biologici
L’orticaria e l’angioedema sono stati descritti come reazione alla terapia con antagonisti del TNF; in rari casi (0,04% di tutti i pazienti), è stata riscontrata anche la sarcoidosi cutanea. Le reazioni eczematose si sono verificate sia con gli antagonisti del TNF che con ustekinumab. Un’altra rara manifestazione cutanea è il lichen planus, che è stato ben documentato in alcuni pazienti che assumono antagonisti del TNF. Effetti collaterali molto rari degli antagonisti del TNF sono l’alopecia areata, l’alopecia universalis e soprattutto alcuni casi di alopecia cicatriziale.
Anomalie di laboratorio
Quando si trattano i pazienti con i biologici, che in genere sono ben tollerati, spesso ci si chiede se gli esami di laboratorio siano necessari. Raccomandiamo di farlo a intervalli di tre mesi, poiché vediamo comunque i pazienti in occasione della necessaria determinazione del “Psoriasis Area and Severity Index” (PASI). Inoltre, bisogna considerare che nella stragrande maggioranza dei casi questi pazienti non sono completamente sani, ma che una percentuale significativa è multimorbida e soffre di sindrome metabolica. Pertanto, qualsiasi problema emergente deve essere identificato in una fase iniziale. Tuttavia, esistono solo pochi studi sistematici al riguardo.
Nel corso di questi controlli, abbiamo recentemente riscontrato un’eosinofilia clinicamente rilevante in tre pazienti in terapia con antagonisti del TNF, che si è ridotta nuovamente dopo il passaggio a un altro farmaco della stessa classe di sostanze. Sono frequenti anche gli innalzamenti degli enzimi epatici, che devono essere chiariti ulteriormente – ad esempio con la terapia simultanea con metotrexato a basso dosaggio per evitare l’induzione di autoanticorpi contro il biologico.
Prospettiva
La classe di sostanze dei biologici ha consentito grandi successi in dermatologia; la terapia con i biologici è un’esperienza positiva nella stragrande maggioranza dei casi, sia per i medici curanti che per i pazienti. Il trattamento con biologici può essere eseguito in modo sicuro, soprattutto se i medici che trattano il paziente hanno un buon livello di formazione sugli effetti collaterali cutanei che si possono prevedere.
I trattamenti biologici sono all’orizzonte per tutta una serie di altre gravi malattie dermatologiche. Belimumab (Benlysta®), ad esempio, è già registrato e disponibile per il lupus eritematoso sistemico e, a parte le reazioni locali all’iniezione, non sono ancora stati descritti rari effetti collaterali cutanei. Riteniamo che ciò sia legato al numero attualmente ancora esiguo di pazienti che hanno ricevuto il farmaco per un periodo di tempo più lungo. Recentemente, è stato pubblicato sul NEJM che il dupilumab è molto efficace nella dermatite atopica [3].
In sintesi, ci aspetta un grande futuro in dermatologia con farmaci biologici specifici, la maggior parte dei quali ha un piacevole profilo beneficio-rischio. Il nostro compito è quello di utilizzarli con abilità e di riconoscere e trattare efficacemente gli effetti collaterali specifici e talvolta inediti.
CONCLUSIONE PER LA PRATICA
- Gli effetti collaterali di gran lunga più comuni dei biologici sono le reazioni all’iniezione e all’infusione.
- La psoriasi paradossa si verifica in circa lo 0,5% di tutti i pazienti trattati con un antagonista del TNF.
- Un altro effetto collaterale specifico degli antagonisti del TNF, la sindrome del lupus indotta dal TNF-α (TAILS), obbliga a sospendere l’antagonista del TNF.
- I pazienti che assumono antagonisti del TNF hanno un rischio leggermente aumentato di tumori epiteliali della pelle e di melanoma. Tutti gli altri tipi di cancro non sono raggruppati.
- Prima di qualsiasi trattamento con antagonisti del TNF o ustekinumab, verifichi se il paziente ha infezioni croniche (tubercolosi, epatite C/B, HIV).
- Gli autori raccomandano controlli di laboratorio a intervalli di tre mesi per il trattamento con biologici.
Letteratura:
- Raccomandazioni per le terapie biologiche, Dermatologicahelvetica 2009.
- Raccomandazioni per le terapie biologiche, Dermatologicahelvetica 2011.
- Beck LA, et al: Trattamento con dupilumab negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave. NEJM 2014; 371(2): 130-9. doi: 10.1056/NEJMoa1314768.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2014; 24(5): 10-13
