Più della metà dei pazienti affetti da HIV soffre di neuropatia sensoriale, che è una delle malattie più comuni associate all’HIV. Non esiste una terapia causale per le neuropatie associate all’HIV, quindi la terapia sintomatica è analoga a quella delle neuropatie non associate all’HIV. Nei casi di neuropatia tossica antiretrovirale grave, può essere necessario cambiare il farmaco antiretrovirale. I sintomi principali dei disturbi neurocognitivi associati all’HIV (HAND) sono rallentamenti psicomotori, disturbi della concentrazione e della memoria, nonché disturbi della funzione esecutiva. La diagnosi precoce è essenziale nella gestione della neurosifilide, che è facilmente trattabile con la penicillina. La diagnosi è solitamente difficile perché un gran numero di pazienti presenta sintomi non specifici. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale può avvenire in qualsiasi fase della malattia; i quadri clinici classici (paralisi progressiva, tabes dorsalis) sono rari nell’era degli antibiotici. I pazienti con HIV hanno un rischio maggiore di neurosifilide.
La malattia da HIV e la sifilide sono malattie infettive che possono manifestarsi sul sistema nervoso. Fortunatamente, secondo l’UFSP, c’è una leggera tendenza alla diminuzione del numero di nuove diagnosi di HIV. Al contrario, negli ultimi anni si è registrata una recrudescenza delle infezioni da sifilide e di altre IST. Entrambe le malattie si influenzano a vicenda: la sifilide favorisce la trasmissione di un’infezione da HIV, l’immunodeficienza legata all’HIV peggiora il decorso della sifilide. Per affrontare questo problema, è necessario promuovere la consapevolezza del legame epidemiologico tra sifilide e HIV sia tra il personale medico che tra i gruppi di pazienti interessati. Le manifestazioni neurologiche di entrambe le malattie possono essere molteplici e causare difficoltà diagnostiche differenziali nella pratica clinica quotidiana. L’obiettivo di questa rassegna è di presentare il coinvolgimento neurologico della malattia da HIV e della sifilide, le misure diagnostiche e la possibile terapia in un modo che sia rilevante per la vita quotidiana.
HIV e AIDS
Il virusdell’immunodeficienza umana(HIV) è un retrovirus che, quando viene infettato, porta a un progressivo indebolimento del sistema immunitario umano. Nel mondo, più di 35 milioni di persone sono infettate dall’HIV, tra cui circa 19.000 in Svizzera. Dal 2009, le nuove infezioni in Svizzera sono leggermente diminuite, anche se ogni anno vengono diagnosticate circa 600 persone (circa il 25% donne) con l’HIV (screening HIV, Tab. 1). Oltre alle infezioni opportunistiche e all’induzione di tumori rari, l’infezione da HIV causa soprattutto neuropatie e demenza associata all’HIV. Tuttavia, dall’introduzione della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) nel 1996, le manifestazioni neurologiche, a parte la neuropatia associata all’HIV, sono diminuite [1,2].
Manifestazioni cliniche – neuropatie
Le malattie del sistema nervoso periferico sono tra le più comuni patologie associate all’HIV. Più della metà dei pazienti affetti da HIV presenta sintomi di neuropatia sensoriale, circa un terzo dei quali sono dolorosi. Si distingue tra polineuropatia simmetrica distale (HIV-DSP), che probabilmente è direttamente associata all’HIV, e neuropatia tossica antiretrovirale (HIV-ATN).
Dal punto di vista fisiopatologico, nell’HIV-DSP si discute di un effetto neurotossico diretto da parte dell’HIV sulle cellule gangliari sensibili e di un effetto neurotossico indiretto dovuto all’alterazione della produzione di linfochine da parte dei macrofagi indotti dall’HIV. L’ATN dell’HIV è indotta dai dideossinucleosidi (stavudina, didanosina e zalcitabina) e dal loro effetto tossico mitocondriale, e possibilmente dagli inibitori della proteasi (indinavir, saquinavir e ritonavir). Le combinazioni di entrambe le forme di neuropatia si verificano frequentemente e devono essere differenziate l’una dall’altra per quanto possibile, a causa delle diverse conseguenze terapeutiche. Clinicamente, entrambe si presentano come neuropatie simmetriche distali con disestesie e ipoestesie a forma di calza e di guanto e/o dolore bruciante. Il coinvolgimento motorio è raro. Dal punto di vista elettrofisiologico, c’è prevalentemente una polineuropatia assonale. La classificazione diagnostica e differenziale segue la procedura generale delle polineuropatie. I punteggi specifici (Total Neuropathy Score, Brief Peripheral Neuropathy Screen) sono adatti alla routine clinica e alla documentazione di follow-up.
Poiché non esiste una terapia causale per l’HIV-DSP, il trattamento sintomatico è analogo a quello di altre neuropatie. Nell’HIV-ATN grave, la continuazione o il cambiamento dei farmaci antiretrovirali deve essere discussa su base interdisciplinare, prestando attenzione alle complesse interazioni delle sostanze antiretrovirali (www.hiv-druginteractions.org) [3].
La mononeurite multipla e la mononeuropatia associate all’HIV sono manifestazioni rare con decorso a volte rapidamente progressivo che si verificano nelle prime fasi della malattia da HIV. La causa è una vasculite secondaria indotta dal virus HI, che può essere rilevata biopticamente con infiltrati infiammatori perivascolari di cellule CD8. La terapia corrisponde alla forma non associata all’HIV, poiché non esistono concetti terapeutici specifici.
L’AIDP associata all’HIV (“polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta”) è rara e si verifica in circa l’1% dei pazienti, preferibilmente al momento della sieroconversione. Oltre alla clinica, un elevato contenuto proteico del liquor con dissociazione citotalbuminosa è fondamentale dal punto di vista diagnostico; tuttavia, una pleocitosi del liquor fino a 150 cellule/μl si verifica in circa il 50% dei pazienti con infezione da HIV. Il quadro clinico e il trattamento corrispondono alla forma sporadica.
Le neuropatie associate al patogeno (incidenza <1%) si verificano nell’immunosoppressione avanzata e si presentano come polineuroradicolite con paraparesi flaccida, rapidamente progressiva e disturbi dello svuotamento della vescica. Il patogeno può essere rilevato nel siero e nel liquido cerebrospinale, per cui il citomegalovirus può essere rilevato fino all’80% dei casi. La diagnostica del liquor mostra una pleocitosi, un aumento delle proteine totali e delle immunoglobuline. Va notato che nel prosieguo del decorso possono verificarsi altre manifestazioni a livello degli organi. La terapia dipende dal patogeno [3,4].
Disturbi neurocognitivi causati dall’infezione da HIV (HAND, “disturbo neurocognitivo associato all’HIV”)
I disturbi neurocognitivi associati all’HIV sono diventati meno frequenti grazie all’introduzione della terapia HAART, anche se rappresentano una sfida in termini di diagnosi differenziale nel contesto della valutazione della demenza. Il disturbo neurocognitivo associato all’HIV (HAND) è stato introdotto come termine da utilizzare nella pratica clinica di routine [5].
L’HAND è una demenza subcorticale da subacuta a cronica, che in linea di principio può verificarsi in qualsiasi fase dell’infezione da HIV. Dal punto di vista neuropsicologico, si evidenziano rallentamenti psicomotori, disturbi della concentrazione e della memoria, nonché disturbi della funzione esecutiva. I sintomi psicotici si osservano in circa il 15% nella fase finale della MANO. Le crisi epilettiche si verificano nel 5-10% dei casi. Nel complesso, si distinguono tre sottotipi secondo i criteri di Frascati (Tab. 2).
L’eziologia della MANO non è del tutto chiara. È possibile che la citopatogenicità del virus HI, con il coinvolgimento di proteine transmembrana, porti alla distruzione delle cellule nervose o alla degenerazione delle sinapsi, anche se il virus stesso difficilmente si manifesta nei neuroni o nelle cellule gliali. Un aumento della carica virale nel liquido cerebrospinale può favorire l’insorgenza dell’HAND. Inoltre, bisogna considerare anche un effetto neurotossico della HAART.
I test neuropsicologici sono diagnostici, per i quali vengono utilizzati la Scala della demenza HIV o il test Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Le malattie cerebrali sintomatiche (linfoma del SNC, toxoplasmosi, idrocefalo a pressione normale) devono essere escluse dalla tomografia RM. L’HAND è associata all’atrofia corticale e sottocorticale e alle iperintensità della materia bianca, con un aumento del contrasto incoerente con la diagnosi. La diagnostica del liquor viene utilizzata per distinguere tra infezioni opportunistiche o malattie neoplastiche. La neurosifilide, l’encefalite da CMV o le infezioni da Cryptococcus devono essere considerate nella diagnosi differenziale. In linea di principio, si raccomanda di effettuare lo screening dei disturbi neurocognitivi subito dopo l’infezione da HIV e prima della HAART, per avere una linea di base. L’intervallo di controllo deve essere compreso tra 6-24 mesi, a seconda della costellazione del rischio. Tuttavia, non esiste una prevenzione della MANO che sia stata confermata dagli studi. Può essere vantaggioso iniziare la HAART precocemente [6].
Sifilide
“Chi conosce la sifilide, conosce la medicina” è la famosa citazione di Sir William Osler. Conosciuta come il camaleonte della medicina, la sifilide è difficile da diagnosticare a causa delle sue numerose manifestazioni. La sifilide è una malattia infettiva cronica a trasmissione prevalentemente sessuale che progredisce in più fasi ed è causata dal batterio gram-negativo a spirale Treponema pallidum.
Epidemiologia
In tutto il mondo, il numero di nuovi casi di sifilide sta aumentando di nuovo, soprattutto nei Paesi ricchi, tra cui la Svizzera. Il rischio di infezione aumenta soprattutto negli uomini che hanno rapporti sessuali con altri uomini, nelle persone che cambiano partner sessuali e nell’area della prostituzione. La sifilide non è soggetta a notifica obbligatoria per nome in Svizzera. Secondo l’Ufficio Federale della Sanità Pubblica, ogni anno circa 350 persone vengono infettate dalla sifilide in Svizzera, e oltre l’80% delle persone infettate sono uomini.
Manifestazioni cliniche
Dopo un periodo di incubazione medio di tre settimane, si verifica una tipica lesione primaria (papula, ulcera) con linfoadenopatia regionale indolente (sifilide primaria) nel sito di ingresso del patogeno. Dopo 9-12 settimane, può svilupparsi un processo patologico sistemico, lo stadio secondario con le tipiche alterazioni cutanee e i sintomi generali, che, se non trattato, è cronico-recidivante fino a un anno e poi passa a una fase latente che dura diversi anni. Se nella fase tardiva si sviluppa una reazione infiammatoria contro i patogeni, possono manifestarsi i sintomi della sifilide terziaria, caratterizzata da reazioni granulomatose.
La neurosifilide è definita come un’infezione del sistema nervoso centrale in qualsiasi fase della malattia. In una fase iniziale, la colonizzazione avviene principalmente nel liquido cerebrospinale, nelle meningi e nei vasi neuronali. Già nella fase secondaria, una pleocitosi liquorale (per lo più asintomatica) è presente fino al 40% dei pazienti [7]. Nella fase avanzata, il tessuto del cervello o del midollo spinale viene attaccato direttamente. Poiché nel decorso naturale della sifilide solo circa il 5-10% dei malati sviluppa la neurosifilide, l’autoguarigione nel SNC è ovviamente possibile. Si può verificare una guarigione spontanea dopo l’infezione del SNC o una meningite transitoria, che può evolvere in una neurosifilide sintomatica manifesta se il patogeno non viene eliminato, soprattutto nei pazienti con HIV (Fig. 1) [8].
Forme precoci di progressione
La meningoencefalite sifilitica precoce si manifesta con una latenza da sei settimane a 12 anni in un terzo delle persone infette. Spesso è asintomatica e caratterizzata solo da una sindrome infiammatoria del liquor [9]. Clinicamente, si manifesta prima un quadro clinico meningitico con cefalea, dolore al collo e nausea, accompagnato da disturbi del sonno, irritabilità e labilità degli affetti. Inoltre, possono verificarsi malfunzionamenti dei nervi cranici del nervo occulomotore, del nervo facciale e del nervo vestibolococleare o crisi epilettiche.
La sifilide meningovascolare si manifesta con una latenza di 4-12 anni ed è marcatamente variabile nella sua espressione e manifestazione. Il decorso meningitico si manifesta con cefalee, lesioni dei nervi cranici, danni al nervo ottico e raramente idrocefalo. La variante vasculitica si basa sull’endarterite obliterante che colpisce i vasi di medie dimensioni alla base del cervello (la cosiddetta arterite di Heubner). È caratterizzata da proliferazione fibroblastica dell’intima, assottigliamento della media e cambiamenti fibrosi e infiammatori nell’avventizia. Clinicamente, i sintomi dell’ictus come mono- ed emiparesi, perdita del campo visivo, sindromi del tronco encefalico, vertigini, perdita dell’udito, ma anche sintomi della colonna vertebrale, crisi epilettiche e una psicosindrome cerebro-organica sono prominenti.
Forme tardive di progressione
Le sindromi cliniche classiche della neurosifilide in fase terziaria sono molto rare a causa dell’ampia disponibilità e dell’uso di antibiotici anche sotto altre indicazioni. Sono caratterizzate da un danno parenchimatico con danno neuronale diffuso, progressivo e irreversibile. La paralisi progressiva (latenza 15-20 anni) rappresenta un’encefalite cronica con un decorso progressivo molto lento. Inizialmente, l’attenzione si concentra su mal di testa e vertigini, nonché su deficit cognitivi, debolezza nella critica e nel giudizio, episodi psicotici e disturbi del linguaggio. Nel corso, si verifica una psicosindrome organica con crisi epilettiche, anomalie dei riflessi e tremore della lingua. Infine, c’è una demenza grave con incontinenza urinaria e fecale e marasma. Alcuni pazienti presentano episodi maniacali o paranoici, come il filosofo Friedrich Nietzsche e il compositore Robert Schumann. In assenza di una terapia adeguata, questo fenomeno si conclude in modo letale dopo tre-cinque anni.
La tabes dorsalis (latenza 15-20 anni) corrisponde alla degenerazione cronica progressiva del midollo posteriore nella ganglionite dorsale. Il quadro clinico patognomonico consiste in areflessia degli arti inferiori, disfunzione pupillare (rigidità pupillare riflessa = segno di Argyll-Robertson), atassia dell’andatura e disturbi della minzione. In genere, i pazienti lamentano un dolore lancinante (“lancing”).
I tumori sifilitici sono granulomi circoscritti che occupano spazio e che per lo più hanno origine dalle meningi in corrispondenza della convessità cerebrale. La sintomatologia dipende dalla localizzazione, ma può rimanere asintomatica più a lungo. L’insorgenza polipoide viene definita neurosifilide gommosa.
Diagnostica
Il sospetto clinico, i test sierologici e la diagnostica del liquido cerebrospinale sono le chiavi della diagnosi. La sierodiagnosi della sifilide si svolge come una diagnosi a tappe (Fig. 2). Se è presente la sifilide, si possono diagnosticare altre infezioni a trasmissione sessuale (IST) (HIV, infezioni da epatite B e C, tamponi genitali per clamidia e gonococchi).
Diagnosi di neurosifilide
La diagnosi di neurosifilide si basa sui risultati clinici, sui test sierologici e sulla diagnostica del liquor. Tuttavia, la definizione di neurosifilide è ancora oggi controversa. Secondo le linee guida della DGN (www.dgn.org), la diagnosi nei casi sospetti di neurosifilide è consigliata come indicato nella tabella 3 .
Imaging
La diagnostica per immagini nella neurosifilide è normale, soprattutto nei decorsi subclinici. Nella meningite sifilitica, può esserci un aumento del contrasto delle meningi, dei nervi cranici o spinali, con infarti corticali e sottocorticali nella sifilide meningovascolare. L’atrofia cerebrale o i focolai di demielinizzazione a piccoli punti possono essere osservati non solo nella paralisi progressiva, ma in tutte le forme di neurosifilide [10].
Sifilide nella coinfezione da HIV
Anche i pazienti sieropositivi attraversano le fasi tipiche della sifilide. Tuttavia, si verificano decorsi atipici e più gravi, con una progressione rapida e una neurosifilide più frequente. Le persone infettate dall’HIV sono solitamente più giovani e spesso sviluppano la meningite sifilitica. Anche la neurosifilide necrotizzante fulminante è più comune [11]. Questo correla con l’entità dell’immunodeficienza. La neurosifilide nelle persone infette da HIV con meno di 350 cellule helper/μl si verifica tre volte più frequentemente rispetto alle persone non infette [8]. Inoltre, la sifilide contratta in precedenza può essere riattivata nei pazienti con HIV.
Terapia
La terapia di prima scelta per la neurosifilide sintomatica e asintomatica è la somministrazione i.v. di penicillina G. In questo modo, si raggiungono livelli terapeutici anche nel liquido cerebrospinale. È necessario mantenere un livello attivo continuo per almeno 10-14 giorni nella sifilide precoce e per due o tre settimane nella sifilide tardiva con una dose giornaliera di 18-24 milioni di UI/d. La preparazione depot a lungo termine benzatina benzilpenicillina non è adatta per la terapia della neurosifilide.
In alternativa, se si sospetta o si conferma un’infezione sifilitica del SNC, si può somministrare una singola somministrazione giornaliera i.v. di 2 g/d ceftriaxone (dose iniziale 4 g) per 14 giorni. La terapia di seconda linea è la doxiciclina orale (2× 200 mg/d per 28 giorni).
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