Diversi studi nel campo della leucemia linfatica cronica hanno fatto scalpore negli ultimi anni, in particolare, ovviamente, lo studio CLL11, che ha dimostrato un chiaro beneficio della combinazione clorambucile più GA101 in una popolazione con comorbilità. La PD Dr. med. Barbara Eichhorst dell’Ospedale Universitario di Colonia ha esaminato da vicino i progressi nel campo della LLC e ha presentato una revisione della ricerca fino ad oggi al 5° SSHO di San Gallo. Era particolarmente interessata alla rilevanza per la pratica clinica concreta.
(ag) Già nello studio CLL8, presentato al Congresso ASH 2012, FC (fludarabina, ciclofosfamide) più rituximab ha mostrato valori di sopravvivenza globale significativamente migliori rispetto alla sola FC, con un tempo di osservazione mediano di 5,9 anni. “Per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione, il cosiddetto stato di mutazione dell’immunoglobulina HV (IGHV) è risultato essere un fattore decisivo per il successo del trattamento: La FCR ha fornito un risultato estremamente buono nel gruppo con IGHV mutato, con molti dei partecipanti ancora in remissione dopo otto anni di terapia, che è vicina alla guarigione. Inoltre, però, è stata altrettanto sorprendente la forza con cui i pazienti con la forma non mutata hanno risposto all’anticorpo. Hanno ottenuto quasi gli stessi buoni risultati di quelli con FC e IGHV mutato”, ha spiegato la PD Dr. med. Barbara Eichhorst, Colonia, in occasione del quinto Swiss Summit on Hemato-Oncology (SSHO) presso l’Ospedale Cantonale di San Gallo. “Lo studio CLL10 [1] ha studiato i pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL) attiva non trattata, senza del(17p), che avevano una buona forma fisica. Il punteggio CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) era ≤ 6 e la clearance della creatinina era ≥ 70 ml/min. L’obiettivo era quello di confrontare la FCR con una combinazione di bendamustina e rituximab (BR) in prima linea. Per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione, l’endpoint primario, c’è stata un’inferiorità statisticamente rilevante della BR rispetto alla FCR (p=0,041). Sebbene i partecipanti allo studio non siano stati selezionati in base allo stato di mutazione IGHV, questo si è presentato come un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza libera da progressione.
In termini di risposta e di malattia minima residua (MRD), anche la FCR ha mostrato risultati significativamente migliori. Tuttavia, poiché con questa terapia si sono verificati anche effetti collaterali più gravi, come la neutropenia e le infezioni, non è stato possibile formulare una raccomandazione sicura per nessuno dei due regimi nella popolazione di pazienti con LLC fisicamente in forma al momento dello studio”.
Quindi, come si può migliorare il trattamento di prima linea in questi pazienti? “La risposta non è semplice. Ciò che è certo è che la malattia residua minima è decisiva per la prognosi positiva al termine della terapia. Una malattia residua elevata significa un alto rischio di recidiva precoce”, afferma il dottor Eichhorst.
Pazienti con CLL in comorbilità
La controparte dello studio CLL10, che includeva solo pazienti con un punteggio CIRS massimo di 6 punti e una funzione renale normale, è lo studio CLL11 [2]. Ha studiato una popolazione di pazienti con comorbilità (CIRS >6) con una clearance della creatinina di <70 ml/min. Questo corrisponde al paziente tipico della pratica clinica, poiché la LLC si manifesta in un’età mediamente più avanzata, dove le comorbidità sono comuni. Il clorambucile (Clb) è stato confrontato con il nuovo anticorpo CD20 GA101 (obinutuzumab) più Clb (GClb) e rituximab più Clb (RClb) nella fase 1, e i due anticorpi sono stati confrontati testa a testa (fase 2).
Mentre l’analisi di fase 1 ha mostrato un chiaro vantaggio per la combinazione con gli anticorpi (sia rituximab che obinutuzumab), l’analisi di fase 2 ha dimostrato un prolungamento altamente significativo della sopravvivenza libera da progressione e un migliore tasso di remissione completa con GClb rispetto a RClb. “È inoltre particolarmente significativo che la negatività della MRD (nel sangue e nel midollo osseo) sia stata ottenuta dieci volte più frequentemente con il nuovo anticorpo rispetto all’RClb. Come già detto, questo è fondamentale per il decorso a lungo termine”, ha spiegato il dottor Eichhorst.
Lo studio Complement 1 [3] ha un disegno di studio leggermente diverso: confronta anche un anticorpo monoclonale CD-20, cioè ofatumumab, in aggiunta al clorambucile con il clorambucile da solo (fase III). La popolazione dello studio era costituita da pazienti affetti da LLC non trattati in precedenza e non idonei alla terapia a base di fludarabina. Con l’anticorpo, sono stati ottenuti miglioramenti in diversi punti clinicamente rilevanti, soprattutto nella sopravvivenza libera da progressione (22,4 vs. 13,1 mesi, p<0,001).
Meglio e meno tossico?
Recentemente, è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine uno studio di fase III [4] che ha suscitato molto scalpore. Hanno confrontato l’inibitore idelalisib (inibitore della fosfoinositide 3-chinasi[PI3K]-delta) in combinazione con rituximab con placebo più rituximab in un campione di pazienti parzialmente comorbili con CLL recidivata. L’obiettivo era quello di trovare una terapia con un profilo di effetti collaterali accettabile per questa popolazione sensibile. “In effetti, c’è stata una differenza sorprendentemente grande e altamente significativa nella sopravvivenza mediana libera da progressione e nella risposta, oltre ad altri vantaggi significativi nella sopravvivenza globale (p=0,02) a favore di rituximab più idelalisib. Gli effetti collaterali gravi sono stati più frequenti con questa combinazione che con rituximab più placebo. Tuttavia, il farmaco sarà probabilmente approvato negli Stati Uniti nel prossimo futuro, non da ultimo per i suoi risultati sorprendenti nella sopravvivenza globale. Inoltre, anche i dati su ibrutinib sono incoraggianti, quindi ci sono diversi agenti in cantiere”, ha concluso il dottor Eichhorst.
Fonte: 5° Swiss Summit on Hemato-Oncology (SSHO), 20 marzo 2014, San Gallo.
Letteratura:
- Eichhorst B, et al: Chemioimmunoterapia con Fludarabina (F), Ciclofosfamide (C) e Rituximab (R) (FCR) rispetto a Bendamustina e Rituximab (BR) in pazienti (pts) con leucemia linfocitica cronica (CLL) avanzata, precedentemente non trattati e fisicamente in forma: risultati di un’analisi ad interim pianificata dello studio CLL10, uno studio internazionale randomizzato del Gruppo tedesco di studio CLL (GCLLSG). ASH Abstract #526.
- Goede V, et al: Confronto testa a testa di Obinutuzumab (GA101) più Clorambucil (Clb) rispetto a Rituximab più Clb nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) e condizioni mediche coesistenti (comorbidità): Risultati finali della fase 2 dello studio CLL11. ASH Abstract #6.
- Hillmen P, et al: Ofatumumab + clorambucile rispetto al clorambucile da solo nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) non trattata: risultati dello studio di fase III Complement 1 (OMB110911). ASH Abstract #528.
- Furman RR, et al: Idelalisib e rituximab nella leucemia linfatica cronica recidivata. N Engl J Med 2014 Mar 13; 370(11): 997-1007. doi: 10.1056/NEJMoa1315226. Epub 2014 Jan 22.
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(5): 28-29
