Le emorragie intracraniche sono una delle complicanze più temute della terapia con anticoagulanti orali. Alla riunione annuale della Società Cerebrovascolare Svizzera a Ginevra, è stata dedicata una conferenza a questo tema. Come si deve procedere con le NOAK, se non sono disponibili antidoti specifici? Inoltre, è stato presentato un interessante studio sui marcatori di rischio nel campo dell’ictus ischemico.
Maurizio Paciaroni, MD, Perugia, ha fornito una panoramica sulla gestione delle complicanze emorragiche cerebrali durante la terapia anticoagulante. In primo luogo, ha presentato i dati del Registro degli ictus di Perugia: nel periodo compreso tra il 2006 e il 2014, si sono verificati 2218 ictus e attacchi ischemici transitori (TIA), nonché 317 emorragie intracraniche (14,3%) – 37 di questi, ossia l’11,7%, si sono verificati sotto warfarin, due sotto terapia con i nuovi anticoagulanti orali diretti (NOAK). Quasi la metà dei pazienti con emorragia intracranica sottoposti a warfarin o NOAK è morta in ospedale, il che dimostra chiaramente la rilevanza dell’argomento. Questo ha mostrato che 14 dei 37 pazienti con warfarin sono morti, ma entrambi i pazienti NOAK sono morti.
Il volume delle emorragie intracraniche che si verificano con gli antagonisti della vitamina K può aumentare nelle prime ore, in genere con una mortalità di quasi il 70%.
Quali sono gli antidoti?
Per normalizzare la coagulazione il più rapidamente possibile, il plasma fresco congelato (FFP), la vitamina K per via endovenosa e il concentrato di complesso protrombinico funzionano con il warfarin. Quest’ultimo agisce più rapidamente del plasma (correzione più rapida dell’INR senza un maggiore carico di volume), ma comporta il rischio di coagulazione intravascolare disseminata. La vitamina K ha bisogno di 24 ore per normalizzare l’INR.
Uno studio retrospettivo un po’ più vecchio [1], che ha confrontato i tre antidoti, ha concluso che l’espansione di volume dell’emorragia intracranica si è verificata significativamente meno frequentemente (19%) con il concentrato rispetto al plasma (33) o alla vitamina K (50%). Tuttavia, la differenza non era più significativa se l’INR poteva essere normalizzato entro due ore, suggerendo che la normalizzazione dell’INR il più rapidamente possibile previene la crescita dell’ematoma.
Esiste un rischio leggermente maggiore di trombosi dopo la somministrazione di un concentrato di complesso protrombinico (a differenza delle altre due opzioni). Secondo una meta-analisi [2], gli eventi tromboembolici si verificano più frequentemente con i concentrati di complesso protrombinico a 4 fattori (1,8%) rispetto ai concentrati a 3 fattori (0,7%). In generale, il tasso è stato dell’1,4%.
“Il trattamento delle complicanze emorragiche cerebrali con warfarin può essere riassunto come segue: I concentrati di complesso protrombinico sono preferibili al FFP per la normalizzazione immediata dell’INR. La vitamina K è necessaria per mantenere la normalizzazione (sia per il FFP che per i concentrati). I dati degli studi randomizzati purtroppo non sono disponibili”, afferma Paciaroni.
Nuovi anticoagulanti orali
Prima di tutto, c’è la questione di come misurare l’effetto anticoagulante dei NOAK. Secondo il relatore, in caso di emorragia acuta importante sotto inibitori della trombina, si devono registrare il tempo di protrombina parziale attivato (aPTT) e il tempo di trombina (TT). Nel caso degli inibitori del fattore Xa, in questi casi è indicata la misurazione dell’attività anti-Xa e del tempo di protrombina (PT).
Complessivamente, un numero minore di pazienti presenta emorragia intracranica con i NOAK rispetto al warfarin. Tuttavia, un’analisi post-hoc dello studio RELY [3] ha dimostrato che le emorragie intracerebrali hanno una mortalità elevata (oltre il 60%) non solo con warfarin, ma anche con dabigatran. Il problema del trattamento delle complicanze emorragiche cerebrali con apixaban, dabigatran, rivaroxaban ed edoxaban è che non è ancora disponibile un antidoto specifico. Nell’aprile 2014 è iniziato il cosiddetto studio RE-VERSE AD, che attualmente sta reclutando pazienti in più di 35 Paesi in tutto il mondo. Sta studiando idarucizumab, che è destinato a invertire l’effetto anticoagulante di dabigatran. In precedenza, uno studio presentato al Congresso AHA 2013 ha dimostrato che l’iniezione di idarucizumab aveva un effetto rapido, completo e sostenuto contro l’anticoagulazione di dabigatran in volontari sani (visibile nella misurazione della dTT).
Una molecola chiamata PRT4445, che ha come bersaglio rivaroxaban e apixaban, è in fase di sviluppo clinico. In uno studio preclinico in vivo presentato al Congresso Internazionale di Trombosi nel 2008, il concentrato di complesso protrombinico attivato FEIBA® si è dimostrato efficace contro rivaroxaban. Con lo stesso NOAK, uno studio randomizzato e controllato [4] del 2011 ha dimostrato un’inversione immediata e completa dell’effetto anticoagulante con la somministrazione di concentrato di complesso protrombinico a 4 fattori (misurato dalla normalizzazione del tempo di protrombina e del potenziale trombinico endogeno) in partecipanti sani allo studio.
La procedura per l’emorragia intracranica sotto NOAK è riassunta nella Figura 1 .
Marcatori di rischio per l’ictus ischemico
Il Northern Manhattan Stroke Study (NOMAS) è uno dei più grandi studi di coorte sull’ictus a livello mondiale. Tra le altre cose, l’obiettivo è quello di indagare i fattori di rischio dell’ictus in una popolazione urbana multietnica. Il sotto-studio presentato al congresso SHG [5] è uno “studio di coorte annidato” all’interno di NOMAS. Sono stati testati i due candidati biomarcatori procalcitonina (PCT) e MRproANP. Sono stati studiati 172 ictus ischemici della prima ora, compresi quelli fatali, e il doppio dei controlli (partecipanti senza ictus) con sangue disponibile al basale. L’ipotesi era che i fattori di rischio noti per l’ictus, come le infezioni acute o croniche con infiammazione, il danno endoteliale e l’arteriosclerosi, possono essere letti dalla PCT – rendendo la procalcitonina forse anche un marcatore della probabilità di ictus. Oltre alla PCT, anche l’MRproANP potrebbe indicare un aumento del rischio di ictus, ma questa volta come espressione di una disfunzione emodinamica, ad esempio in caso di insufficienza cardiaca cronica sottostante, St. n. Infarto miocardico o fibrillazione atriale.
La coorte di casi e la coorte di controllo erano composte da 59 e Il 65% erano donne, l’età media era di 72 anni o più. 68 anni. Per tutti gli ictus ischemici, l’hazard ratio nel quartile più alto era di 3,45 per MRproANP (95% CI 1,58-7,53) e 1,98 per PCT (95% CI 1,02-3,83) – questo dopo aver aggiustato per importanti fattori di rischio demografici e medici. In altre parole, il rischio di ictus era significativamente maggiore con livelli elevati del marcatore. Per l’ictus cardioembolico, c’è stato un aumento del rischio di 15 volte nel quartile più alto di MRpro ANP (HR 15,34; 95% CI 3,64-64,64). Naturalmente, secondo gli autori, sono necessari ulteriori studi per confermare i risultati.
Fonte: 18° Meeting annuale della Società Svizzera dell’Ictus (SHG), 29-30 gennaio 2015, Ginevra.
Letteratura:
- Huttner HB, et al: Crescita dell’ematoma ed esito nei pazienti trattati in assistenza neurocritica con emorragia intracerebrale correlata alla terapia anticoagulante orale: confronto delle strategie di trattamento acuto con vitamina K, plasma fresco congelato e concentrati di complesso protrombinico. Stroke 2006 Jun; 37(6): 1465-1470.
- Dentali F, et al.: Sicurezza dei concentrati di complesso protrombinico per un’inversione rapida dell’anticoagulazione con gli antagonisti della vitamina K. Una meta-analisi. Thromb Haemost 2011 Sep; 106(3): 429-438.
- Hart RG, et al: Emorragia intracranica nei pazienti con fibrillazione atriale durante l’anticoagulazione con warfarin o dabigatran: lo studio RE-LY. Stroke 2012 Jun; 43(6): 1511-1517.
- Eerenberg ES, et al: Inversione di rivaroxaban e dabigatran con il concentrato di complesso protrombinico: uno studio randomizzato, controllato con placebo, crossover in soggetti sani. Circulation 2011 Oct 4; 124(14): 1573-1579.
- Katan M, et al: Procalcitonina, Copeptina e Peptide Natriuretico Pro-atriale Midregionale come marcatori del rischio di ictus ischemico: il Northern Manhattan Study. Stroke 2014; 45: A54.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2015; 13(2): 32-34
