Cosa c’è di nuovo?

Con i coniugati anticorpo-farmaco, gli inibitori del checkpoint e della CDK4/6, tre classi di farmaci sono state sotto i riflettori del congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) di quest’anno per il cancro al seno avanzato. Questo non è privo di rilevanza per la clinica, perché trastuzumab deruxtecan potrebbe presto cambiare in modo significativo la terapia di seconda linea del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Anche l’approvazione dell’inibitore del checkpoint pembrolizumab dovrebbe essere imminente.

All’ESMO 2021, ci sono state novità sul carcinoma mammario avanzato HER2-positivo, ma anche triplo-negativo e con recettore ormonale (HR)-positivo/HER2-negativo, alcune delle quali hanno avuto un impatto diretto sugli attuali standard terapeutici (Fig. 1). In primo luogo, ha destato grande impressione il coniugato anticorpo-farmaco Tastuzumab Deruxtecan nella terapia di seconda linea del tumore al seno HER2-positivo. Tuttavia, è stato possibile dimostrare un beneficio di sopravvivenza nei casi triplo-negativi anche per pembrolizumab. Nello studio MONALEESA-2, che ha analizzato l’aggiunta dell’inibitore CDK4/6 ribociclib alla terapia endocrina nel carcinoma mammario HR+/HER2- non trattato, per la prima volta nella storia del carcinoma mammario avanzato è stata dimostrata una sopravvivenza globale (OS) mediana di oltre cinque anni, un segnale promettente.

La star di ESMO 2021: Trastuzumab Deruxtecan

Il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è costituito da un anticorpo diretto contro HER2, da un legante clivabile e da un inibitore della topoisomerasi I. A differenza dell’ADC trastuzumab emtansine (T-DM1), finora comunemente utilizzato nella terapia di seconda linea, l’effetto si basa su un agente chemioterapico diverso, che è presente in un rapporto significativamente più alto rispetto all’anticorpo, ossia 8:1. Per un confronto: con T-DM1, il rapporto tra il farmaco citostatico e l’anticorpo è 3-4:1. Inoltre, il linker di T-DXd viene scisso quando entra nella cellula bersaglio, lasciando il farmaco come una piccola molecola. Almeno in teoria, questo comporta il cosiddetto “effetto passante”: poiché la sostanza è abbastanza piccola da diffondersi nuovamente fuori dalla cellula tumorale, vengono attaccate anche le cellule maligne che non sovraesprimono HER2 [1].

E la teoria sembra funzionare, secondo i dati presentati di recente dallo studio di fase III DESTINY-Breast03 (NCT03529110) – così bene, in effetti, che lo sblocco con l’analisi precoce è stato fatto all’inizio. Lo studio randomizzato, in aperto, ha confrontato T-DXd con T-DM1 nel trattamento di seconda linea del carcinoma mammario HER2+ metastatico dopo il pre-trattamento con trastuzumab e un taxano (Fig. 1). Si tratta del primo studio randomizzato di fase III su trastuzumab deruxtecan. Sono stati inclusi un totale di 524 pazienti, compresi quelli con metastasi cerebrali clinicamente stabili. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Mentre la PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo di intervento, è stata di 6,8 mesi nel braccio di controllo, in linea con gli studi recenti su T-DM1. Il tasso di PFS a 1 anno è stato del 75,8% con il trattamento T-DXd rispetto al 34,1% nel braccio T-DM1 (hazard ratio 0,28, intervallo di confidenza al 95%: 0,22-0,37). Questo effetto era presente in tutti i sottogruppi; né la terapia precedente né la localizzazione delle metastasi hanno influito sull’efficacia. Anche il tasso di risposta (ORR) ha mostrato risultati impressionanti. Questo è stato del 79,7% nel gruppo T-DXd e del 34,2% nel gruppo T-DM1 (p<0,0001). Le remissioni complete sono state osservate due volte più spesso con il trattamento con la nuova sostanza. La sopravvivenza globale non è stata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci dello studio, ma anche in questo caso è stato riscontrato un beneficio rilevante della terapia con T-DXd – nonostante l’analisi sia molto precoce. Quindi, il tasso di OS a 1 anno nel gruppo di intervento era del 94,1%, mentre era dell’85,9% nel braccio di controllo (hazard ratio 0,56, intervallo di confidenza al 95%: 0,36-0,86) [1]. Un periodo di follow-up più lungo è certamente necessario per la valutazione della OS, ma non bisogna trascurare il considerevole crossover che ci si può aspettare. Una situazione simile è stata riscontrata nello studio TH3RESA di T-DM1, in cui sono stati osservati significativi benefici di sopravvivenza a lungo termine, nonostante un crossover del 43% [2]. Questo potrebbe essere un’indicazione del fatto che non solo la sostanza è fondamentale per il successo, ma anche la tempistica del suo utilizzo. Se risultati simili a lungo termine saranno confermati per T-DXd, ciò rappresenterà un’ulteriore prova del fatto che prima si utilizzano i coniugati anticorpo-farmaco, migliore è la loro efficacia.

Nel corso di DESTINY-Breast03 non sono emersi nuovi problemi di sicurezza. In particolare, l’attenzione si è concentrata sulla tossicità polmonare, poiché nello studio precedente si erano verificati cinque decessi legati ai polmoni [3]. Nella valutazione di DESTINY-Breast03, non sono stati riscontrati ulteriori incidenti pneumologici ≥grado 4. Lo 0,8% dei pazienti nel gruppo di intervento ha manifestato una malattia polmonare interstiziale di grado 3. Complessivamente, il 10,5% dei partecipanti allo studio trattati con T-DXd ha sviluppato una malattia polmonare interstiziale. Pertanto, la gestione proattiva di questa nota reazione avversa ai farmaci sembra essere estremamente importante. Uno è stato condotto nel protocollo di studio di DESTINY-Breast03. Oltre agli effetti collaterali di tipo pneumologico, l’ematotossicità, gli effetti collaterali gastrointestinali, l’affaticamento e la perdita di capelli sono stati i più comuni [1].

Sebbene sia stato trovato un nuovo standard di seconda linea per il carcinoma mammario metastatico HER2+ nel trastuzumab deruxtecan – gli esperti dell’ESMO 2021 erano d’accordo su questo – l’approvazione non è ancora stata concessa. Mentre il principio attivo non è ancora stato approvato in Svizzera, può già essere utilizzato nell’UE in situazioni più avanzate, sulla base di studi precedenti [4,5]. Questa applicazione nelle linee di terapia successive è stata supportata anche dai nuovi dati presentati al Congresso ESMO. Ad esempio, i dati aggiornati sulla sopravvivenza dello studio di fase II DESTINY-Breast01, che includeva pazienti pesantemente pretrattate, hanno mostrato un beneficio significativo e duraturo in termini di OS, con un’OS mediana estesa a 28,4 mesi (95% CI 24,6-37,2 mesi) e un tasso di OS a 2 anni del 58%. Lo studio a braccio singolo ha incluso 253 pazienti con progressione in base alla T-DM1 [3]. Le analisi precedenti avevano mostrato un ORR del 61,4% con una durata mediana della risposta di 20,8 mesi e una PFS mediana di 19,5 mesi.

Attualmente sono in corso altri studi di fase III, che dovrebbero presto consentire una valutazione differenziata di trastuzumab deruxtecan. Ad esempio, il nuovo farmaco è in fase di studio nel contesto HER2-low (DB-06, NCT04494425), nella prima linea di terapia (DESTINY-Breast09, NCT04784715), in presenza di metastasi cerebrali e nel contesto post-adiuvante (DESTINY-Breast05, NCT04622319). Rimaniamo curiosi.

Riflettori puntati su un altro coniugato anticorpo-farmaco 

Un altro coniugato anticorpo-farmaco che è stato al centro dell’attenzione all’ESMO 2021 è (Vic-) Trastuzumab Duocarmazine, o, più semplicemente, SYD985. Anche questo ADC si basa su trastuzumab ed è quindi diretto contro HER2. Al congresso sono stati presentati i primi risultati di uno studio di fase III: TULIP. In questo caso, il farmaco è stato testato dopo almeno due linee di terapia o il trattamento con T-DM1. È stata effettuata una randomizzazione 2:1 dei 437 pazienti. Il nuovo agente è stato confrontato con la chemioterapia scelta dal medico curante. C’è stato un miglioramento significativo della PFS con una PFS mediana di 7 mesi con SYD985 rispetto a 4,9 mesi nel gruppo di controllo, hazard ratio 0,64 (95% CI 0,49 – 0,84, p=0,002) [6]. Resta da vedere se questa differenza assoluta di circa due mesi si rivelerà clinicamente rilevante. Il tasso di risposta complessivo è stato di circa il 30% in entrambi i bracci di studio. Purtroppo, si sono verificate alcune tossicità inaspettate e persino gravi, soprattutto a carico degli occhi (congiuntivite, cheratite). Complessivamente, circa il 40% dei partecipanti allo studio è stato colpito. Inoltre, ci sono stati tre decessi dovuti a malattia polmonare interstiziale. La terapia con SYD985 ha dovuto essere interrotta in più di un terzo dei casi a causa di reazioni avverse al farmaco, mentre il tasso di interruzione legato alla tossicità nel gruppo di controllo è stato del 10,2%. Finora, i dati disponibili su SYD985 sembrano meno promettenti di quelli su T-DXd – ma con una notevole tossicità. Tuttavia, non bisogna dimenticare che nella situazione molto avanzata in cui è stata testata la sostanza, potenzialmente qualsiasi nuova opzione è benvenuta.

Immunoterapia nel cancro al seno triplo negativo

Un aggiornamento dello studio sul cancro al seno triplo negativo è stato di particolare interesse al congresso ESMO di quest’anno. I risultati finali dello studio KEYNOTE-355 supportano il beneficio dell’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia in prima linea. KEYNOTE-355 ha incluso 847 pazienti e ha confrontato la sola chemioterapia controllata con placebo con la chemioterapia + pembrolizumab. Analisi precedenti hanno già dimostrato un beneficio in termini di PFS nei pazienti con espressione di PD-L1. I dati aggiornati mostrano ora anche un beneficio statisticamente significativo in termini di OS nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥10). Mentre la OS mediana con l’aggiunta di pembrolizumab era di 23 mesi, era di 16,1 mesi con la sola chemioterapia. Per quanto riguarda la tossicità, non ci sono state quasi differenze tra i bracci di studio, quindi la tossicità della chemioterapia non sembra essere aumentata in modo significativo dalla somministrazione aggiuntiva di pembrolizumab. Tuttavia, questo ha portato a effetti collaterali immuno-mediati, come l’ipotiroidismo nel 26,5% dei pazienti trattati con l’inibitore del checkpoint [7].

La conclusione è che pembrolizumab + chemioterapia sarà probabilmente una nuova opzione standard per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario triplo negativo metastatico. Si attendono le corrispondenti approvazioni da parte dell’EMA e di Swissmedic. Finora, tra gli inibitori del checkpoint, solo atezolizumab è stato approvato per questa indicazione con espressione di PD-L1 ≥1% [4]. La selezione potrebbe presto crescere.

Confermato il beneficio degli inibitori di CDK4/6

Sebbene gli inibitori CDK4/6 ribociclib e palbociclib siano già approvati in combinazione con la terapia endocrina per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario HR+/HER2-, mancano dati a lungo termine sulla sopravvivenza globale [4]. Ora sono stati consegnati – e sono stati convincenti. I dati di follow-up del primo studio di fase III con un inibitore CDK4/6 di prima linea, MONALEESA-2, hanno mostrato un beneficio significativo di OS di 12,5 mesi. Mentre l’OS mediana con ribociclib + letrozolo è stata di 63,9 mesi – e quindi per la prima volta nel carcinoma mammario metastatico è stato possibile riportare una sopravvivenza globale di oltre cinque anni – è stata di 51,4 mesi con placebo + letrozolo (HR 0,76, 95% CI 0,63-0,93, p=0,004). Nel corso degli anni, il vantaggio di sopravvivenza è diventato sempre più grande. Inoltre, la durata fino alla prima chemioterapia potrebbe essere ritardata di quasi un anno grazie alla somministrazione di ribociclib (50,6 mesi contro 38,9 mesi) [8].

Oltre ai dati sulla terapia di prima linea, sono stati presentati anche i nuovi risultati sugli inibitori CDK4/6 nel carcinoma mammario HR+/HER2- di seconda linea. Nel follow-up dello studio PEARL, che ha esaminato l’uso di palbociclib + terapia endocrina dopo il fallimento degli inibitori dell’aromatasi e l’ha confrontato con la capecitabina, non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa in OS o PFS [9]. Questo conferma i dati precedenti dello studio. Tuttavia, la terapia con inibitore CDK4/6 si è dimostrata meglio tollerata e non inferiore alla chemioterapia. L’obiettivo dovrebbe quindi essere quello di trattare le pazienti il più a lungo possibile su base endocrina e di utilizzare gli inibitori CDK4/6 già nella prima linea di terapia.

Congresso: ESMO 2021

Letteratura:

1. Cortés J, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in pazienti (Pts) con carcinoma mammario metastatico HER2+ (mBC): Risultati dello studio randomizzato di fase III DESTINY-Breast03. Congresso ESMO 2021, Simposio presidenziale 1, abstract #LBA1.
2. Krop IE, et al: Trastuzumab emtansine rispetto al trattamento di scelta del medico in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo precedentemente trattato (TH3RESA): risultati finali di sopravvivenza globale di uno studio randomizzato di fase 3 in aperto. Lancet Oncol. 2017; 18(6): 743-754.
3. Saura Manich C, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in pazienti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2-positivo: Risultati aggiornati sulla sopravvivenza di uno studio di fase II (DESTINY-Breast01). Congresso ESMO 2021, ePoster Display, abstract #279P.
4. Informazioni sui medicinali di Swissmedic: www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 28.09.2021).
5. Informazioni sul prodotto EMA Enhertu: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/enhertu-epar-product-information_de.pdf (ultimo accesso 28.09.2021).
6. Saura Manich C, et al.: Esito primario dello studio di fase III SYD985.002/TULIP che confronta [vic-]trastuzumab duocarmazina con il trattamento a scelta del medico nelle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo pre-trattato localmente avanzato o metastatico. Congresso ESMO 2021, Sessione di documenti offerti – Cancro al seno, metastatico, abstract #LBA15.
7. Rugo H, et al: KEYNOTE-355: Risultati finali di uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, su pembrolizumab + chemioterapia in prima linea rispetto a placebo + chemioterapia per il TNBC metastatico. Congresso ESMO 2021, Sessione di documenti offerti – Cancro al seno, metastatico, abstract #LBA16.
8. Hortobagyi G, et al: Risultati di sopravvivenza globale (OS) dello studio di fase III MONALEESA-2 (ML-2) su pazienti in postmenopausa (pts) con tumore al seno avanzato (ABC) positivo al recettore ormonale/negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HR+/HER2-), trattate con terapia endocrina (ET) ± ribociclib (RIB). Congresso ESMO 2021, Sessione Proffered Paper – Cancro al seno, metastatico, Abstract #LBA17_PR.
9. Martin Jimenez M, et al: Sopravvivenza complessiva (OS) di palbociclib (P) più terapia endocrina (ET) rispetto a capecitabina (CAP) nel carcinoma mammario metastatico (MBC) con recettori ormonali+/HER2- che è progredito con gli inibitori dell’aromatasi (AI): Risultati finali dello studio PEARL. Congresso ESMO 2021, Mini sessione orale – Cancro al seno, metastatico, abstract #229MO.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(5): 22-24 (pubblicato il 27.10.21, prima della stampa).