Avec les conjugués anticorps-médicament, les inhibiteurs de point de contrôle et les inhibiteurs CDK4/6, trois classes de médicaments ont été sous les feux de la rampe lors du congrès de l’European Society for Medical Oncology (ESMO) de cette année dans le cancer du sein avancé. Non sans pertinence pour la clinique, car le trastuzumab deruxtecan pourrait bientôt modifier considérablement le traitement de deuxième ligne du cancer du sein métastatique HER2-positif. Et l’autorisation de mise sur le marché du pembrolizumab, un inhibiteur de point de contrôle, devrait également être imminente.
L’ESMO 2021 a été l’occasion de présenter des nouveautés dans le domaine du cancer du sein avancé HER2-positif et triple-négatif et des récepteurs hormonaux (RH) positifs/HER2-négatifs, dont certaines ont des répercussions directes sur les normes thérapeutiques actuelles (fig. 1). En premier lieu, le deruxtecan, un anticorps conjugué à un principe actif, a fait sensation dans le traitement de deuxième ligne du cancer du sein HER2-positif. Mais un avantage de survie a également été démontré pour le pembrolizumab dans les cas triple-négatifs. L’étude MONALEESA-2, qui a évalué l’ajout du ribociclib, un inhibiteur de CDK4/6, au traitement endocrinien dans le cancer du sein HR+/HER2 non traité, a montré que, pour la première fois dans l’histoire du cancer du sein avancé, la survie globale (SG) médiane était supérieure à cinq ans, ce qui est un signe prometteur.
La star de l’ESMO 2021 : le trastuzumab deruxtecan
Le conjugué anticorps-médicament ( ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) est composé d’un anticorps dirigé contre HER2, d’un lieur clivable et d’un inhibiteur de la topoisomérase I. Le trastuzumab peut être utilisé dans le traitement des cancers de la prostate et du sein. Contrairement à l’ADC trastuzumab emtansine (T-DM1), couramment utilisé jusqu’à présent dans le traitement de deuxième ligne, son action repose sur un autre agent chimiothérapeutique, dont le rapport avec l’anticorps est nettement plus élevé, à savoir 8:1. A titre de comparaison, dans le cas du T-DM1, le rapport entre le cytostatique et l’anticorps est de 3-4:1. De plus, le lieur du T-DXd est clivé lors de la pénétration dans la cellule cible, ce qui laisse la substance active sous forme de petite molécule. Comme la substance est suffisamment petite pour se diffuser hors de la cellule cancéreuse, même les cellules malignes qui ne présentent pas de surexpression de HER2 sont attaquées [1].
Et la théorie semble fonctionner selon les données récemment présentées de l’étude de phase III DESTINY-Breast03 (NCT03529110) – si bien qu’une levée de l’insu avec analyse anticipée a été effectuée très tôt. L’étude randomisée en ouvert a comparé le T-DXd au T-DM1 dans le traitement de deuxième ligne du cancer du sein HER2+ métastatique après un prétraitement par trastuzumab et un taxane (Fig. 1). Il s’agit de la première étude randomisée de phase III sur le trastuzumab deruxtecan. Au total, 524 patientes ont été incluses, y compris celles présentant des métastases cérébrales cliniquement stables. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS). Alors que la PFS médiane n’a pas été atteinte dans le groupe d’intervention, elle était de 6,8 mois dans le bras témoin, ce qui correspond aux études actuelles sur le T-DM1. Le taux de PFS à 1 an était de 75,8% sous T-DXd, contre 34,1% dans le bras T-DM1 (hazard ratio 0,28, intervalle de confiance à 95% : 0,22-0,37). Cet effet a été présent dans tous les sous-groupes, ni le traitement antérieur ni la localisation des métastases n’ont eu d’influence sur l’efficacité. Des résultats impressionnants ont également été obtenus en termes de taux de réponse (ORR). Celle-ci était de 79,7% dans le groupe T-DXd et de 34,2% dans le groupe T-DM1 (p<0,0001). Des rémissions complètes ont été observées deux fois plus souvent sous traitement avec la nouvelle substance. La survie globale n’a pas encore été atteinte dans les deux bras de l’étude, mais un bénéfice significatif du traitement par T-DXd a été observé, malgré une analyse très précoce. Ainsi, le taux d’OS à 1 an était de 94,1% dans le groupe d’intervention, contre 85,9% dans le bras de contrôle (hazard ratio 0,56, intervalle de confiance à 95% : 0,36-0,86) [1]. Une période de suivi plus longue est certainement nécessaire pour évaluer l’OS, mais il ne faut pas négliger le crossover considérable auquel on peut s’attendre. Une situation similaire a été observée dans l’étude TH3RESA sur le T-DM1, dans laquelle des avantages significatifs en termes de survie à long terme ont été observés malgré un taux de crossover de 43% [2]. Cela pourrait indiquer que ce n’est pas seulement la substance qui est déterminante pour le succès, mais aussi le moment où elle est utilisée. Si des résultats similaires à plus long terme sont confirmés pour le T-DXd, cela indiquerait une fois de plus que plus les conjugués anticorps-médicament sont utilisés tôt, plus ils sont efficaces.
Aucun nouveau problème de sécurité n’a été soulevé au cours de DESTINY-Breast03. La toxicité pulmonaire a notamment fait l’objet d’une attention particulière, car cinq décès liés aux poumons étaient survenus dans l’étude précédente [3]. L’évaluation de DESTINY-Breast03 n’a pas révélé d’autres incidents pneumologiques ≥Grad 4. 0,8% des patientes du groupe d’intervention ont présenté une pneumopathie interstitielle de grade 3. Au total, 10,5% des participantes à l’étude traitées par T-DXd ont développé une pneumopathie interstitielle. Il semble donc qu’une gestion proactive de cet effet indésirable connu soit extrêmement importante. L’une d’entre elles a été réalisée dans le protocole d’étude DESTINY-Breast03. En dehors des effets secondaires pneumologiques, les effets secondaires les plus fréquents étaient l’hématotoxicité, les effets secondaires gastro-intestinaux, la fatigue et la perte de cheveux [1].
Bien que le trastuzumab deruxtecan soit un nouveau standard de deuxième ligne pour le cancer du sein métastatique HER2+ – les experts de l’ESMO 2021 se sont accordés sur ce point – l’approbation doit encore être obtenue. Alors que la substance active n’est pas encore autorisée en Suisse, elle peut déjà être utilisée dans l’UE dans des situations plus avancées sur la base d’études antérieures [4,5]. Cette application dans des lignes de traitement ultérieures a également été étayée par de nouvelles données lors du congrès ESMO. Par exemple, les données de survie actualisées de l’étude de phase II DESTINY-Breast01, qui incluait des patientes lourdement prétraitées, ont montré un bénéfice significatif et durable en termes d’OS, avec un allongement de l’OS médian à 28,4 mois (IC à 95% : 24,6-37,2 mois) et un taux d’OS à 2 ans de 58%. L’étude à un seul bras a inclus 253 patientes ayant progressé sous T-DM1 [3]. Des analyses antérieures avaient montré un TRO de 61,4% avec une durée médiane de réponse de 20,8 mois et une PFS médiane de 19,5 mois.
Actuellement, plusieurs autres études de phase III sont en attente, qui devraient bientôt permettre une évaluation différenciée du trastuzumab deruxtecan. Par exemple, le nouveau médicament est étudié dans la zone HER2 faible (DB-06, NCT04494425), en première ligne de traitement (DESTINY-Breast09, NCT04784715), en présence de métastases cérébrales et en situation post-néoadjuvante (DESTINY-Breast05, NCT04622319). Nous restons attentifs.
Coup de projecteur sur un autre conjugué anticorps-médicament
Un autre conjugué anticorps-médicament qui a fait l’objet d’une attention particulière à l’ESMO 2021 est le (Vic-) trastuzumab duocarmazine, ou, plus simplement, le SYD985. Cet ADC est également basé sur le trastuzumab et est donc dirigé contre HER2. Les premiers résultats d’une étude de phase III ont été présentés lors du congrès : TULIP. Dans celle-ci, le médicament a été testé après au moins deux lignes de traitement ou un traitement T-DM1. Une randomisation 2:1 des 437 patientes a été effectuée. La nouvelle substance a été comparée à la chimiothérapie au choix du médecin traitant. Une amélioration significative de la PFS a été observée, avec une PFS médiane de 7 mois sous SYD985, contre 4,9 mois dans le groupe contrôle, hazard ratio 0,64 (IC 95% 0,49 – 0,84, p=0,002) [6]. Il reste à voir si cette différence absolue d’environ deux mois se révélera cliniquement pertinente. Le taux de réponse global était d’environ 30% dans les deux bras de l’étude. Malheureusement, quelques toxicités inattendues, voire graves, sont apparues, notamment au niveau des yeux (conjonctivite, kératite). Au total, environ 40% des participantes à l’étude étaient concernées. En outre, trois décès sont survenus en raison de pneumopathies interstitielles. Le traitement par SYD985 a dû être interrompu dans plus d’un tiers des cas en raison d’effets indésirables du médicament, alors que le taux d’interruption lié à la toxicité était de 10,2% dans le groupe témoin. Jusqu’à présent, les données disponibles sur le SYD985 semblent donc moins prometteuses que celles sur le T-DXd, tout en présentant une toxicité importante. Mais il ne faut pas oublier que dans la situation très avancée dans laquelle la substance a été testée, toute nouvelle option est potentiellement la bienvenue.
Immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif
Cette année, une mise à jour des études sur le cancer du sein triple négatif a été particulièrement intéressante lors du congrès ESMO. Les résultats finaux de l’étude KEYNOTE-355 renforcent l’intérêt de l’ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie en première ligne de traitement. KEYNOTE-355 a inclus 847 patientes et a comparé, contre placebo, la chimiothérapie seule à la chimiothérapie + pembrolizumab. Des analyses antérieures ont déjà démontré un bénéfice en termes de PFS chez les patientes exprimant PD-L1. Les données mises à jour montrent désormais également un avantage statistiquement significatif en termes d’OS chez les patientes exprimant PD-L1 (CPS ≥10). Alors que l’OS médian était de 23 mois avec l’ajout de pembrolizumab, il était de 16,1 mois avec la chimiothérapie seule. En ce qui concerne la toxicité, il n’y a guère eu de différence entre les bras de l’étude ; la toxicité de la chimiothérapie ne semble donc pas être augmentée de manière significative par l’administration supplémentaire de pembrolizumab. Cependant, celle-ci a entraîné des effets secondaires à médiation immunitaire, comme l’hypothyroïdie, chez 26,5% des patientes traitées par l’inhibiteur de point de contrôle [7].
En conclusion, pembrolizumab + chimiothérapie devrait constituer une nouvelle option de référence en première ligne dans le cancer du sein triple négatif métastatique. Les autorisations correspondantes de l’EMA et de Swissmedic sont attendues. Jusqu’à présent, parmi les inhibiteurs de points de contrôle, seul l’atezolizumab est autorisé dans cette indication en cas d’expression de PD-L1 ≥1% [4]. Le choix pourrait maintenant bientôt s’élargir.
Confirmation de l’utilité des inhibiteurs de CDK4/6
Les inhibiteurs de CDK4/6, le ribociclib et le palbociclib, sont déjà autorisés en première ligne de traitement du cancer du sein HR+/HER2 en association avec un traitement endocrinien, mais il manquait jusqu’à présent des données à plus long terme sur la survie globale [4]. Celles-ci ont été livrées et se sont avérées convaincantes. Par exemple, les données de suivi de la première étude de phase III avec un inhibiteur de CDK4/6 en première ligne, MONALEESA-2, ont montré un avantage significatif de 12,5 mois sur l’OS. Alors que la SG médiane sous ribociclib + létrozole était de 63,9 mois – permettant ainsi pour la première fois de rapporter une survie globale de plus de cinq ans dans le cancer du sein métastatique – elle était de 51,4 mois sous placebo + létrozole (HR 0,76, IC à 95 % 0,63-0,93, p=0,004). Au fil des ans, l’avantage en termes de survie n’a cessé de s’accroître. De plus, l’administration de ribociclib a permis de retarder le délai avant la première chimiothérapie de près d’un an (50,6 mois contre 38,9 mois) [8].
Outre les données sur le traitement de première ligne, de nouvelles données sur les inhibiteurs CDK4/6 en deuxième ligne de traitement du cancer du sein HR+/HER2 ont été présentées. Dans le suivi de l’étude PEARL, qui a évalué l’utilisation du palbociclib + traitement endocrinien après l’échec des inhibiteurs de l’aromatase et l’a comparé à la capécitabine, aucune différence statistiquement significative n’a été observée dans l’OS ou la PFS [9]. Cela confirme les données précédentes de l’étude. Cependant, le traitement par inhibiteur de CDK4/6 s’est avéré mieux toléré et non inférieur à la chimiothérapie. L’objectif devrait donc être de traiter les patientes par voie endocrinienne aussi longtemps que possible et d’utiliser les inhibiteurs de CDK4/6 dès la première ligne de traitement.
Congrès : ESMO 2021
Littérature :
- Cortés J, et al. : Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) chez des patients (Pts) atteints de cancer du sein métastatique HER2+ (mBC) : Résultats de l’étude randomisée de phase III DESTINY-Breast03. Congrès ESMO 2021, Symposium présidentiel 1, Abstract #LBA1.
- Krop IE, et al : Trastuzumab emtansine versus traitement du choix du médecin chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif précédemment traité (TH3RESA) : résultats finaux de survie globale issus d’un essai randomisé en phase 3 et en ouvert. Lancet Oncol. 2017 ; 18(6) : 743-754.
- Saura Manich C, et al : Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) chez les patients atteints de cancer du sein métastatique HER2-positif (MBC) : Updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Congrès ESMO 2021, ePoster Display, Abstract #279P.
- Information sur les médicaments de Swissmedic : www.swissmedicinfo.ch (dernier accès le 28.09.2021).
- Information produit EMA Enhertu : www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/enhertu-epar-product-information_de.pdf (dernier accès le 28.09.2021).
- Saura Manich C, et al : Résultat primaire de la phase III SYD985.002/TULIP trial comparant [vic-]trastuzumab duocarmazine au traitement choisi par le médecin chez les patients atteints de cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2-positif pré-traité. Congrès ESMO 2021, Proffered Paper Session – Cancer du sein, métastatique, Abstract #LBA15.
- Rugo H, et al. : KEYNOTE-355 : Résultats finaux d’une étude randomisée en double aveugle de phase III de première ligne pembrolizumab + chimiothérapie vs placebo + chimiothérapie pour le TNBC métastatique. Congrès ESMO 2021, Proffered Paper Session – Breast cancer, metastatic, Abstract #LBA16.
- Hortobagyi G, et al. : Résultats de survie globale (OS) de l’essai de phase III MONALEESA-2 (ML-2) chez des patientes ménopausées (pts) présentant un cancer du sein avancé (ABC) avec récepteurs hormonaux positifs/récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 négatif (HR+/HER2-) et traitées par traitement endocrinien (ET) ± ribociclib (RIB). Congrès ESMO 2021, Session de documents proposés – Cancer du sein, métastatique, Abstract #LBA17_PR.
- Martin Jimenez M, et al : Overall survival (OS) of palbociclib (P) plus endocrine therapy (ET) versus capecitabine (CAP) in hormone-receptor+/HER2- metastatic breast cancer (MBC) that progressed on aromatase inhibitors (AIs) : Résultats finaux de l’étude PEARL. Congrès ESMO 2021, session mini orale – Cancer du sein, métastatique, Abstract #229MO.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2021 ; 9(5) : 22-24 (publié le 27.10.21, ahead of print)