Le dermatosi autoimmuni bollose derivano da una risposta immunitaria guidata da autoanticorpi contro le proteine strutturali della pelle. Le ferite croniche nel contesto dell’epidermolisi bollosa distrofica ereditaria recessiva (RDEB) sono altamente suscettibili di trasformazione maligna in carcinomi a cellule squamose della pelle, pericolosi per la vita. I ricercatori stanno combinando le tecniche di profilazione molecolare e cellulare con i test funzionali per identificare i marcatori che un giorno potranno essere utilizzati per la diagnosi e la terapia.
L’epidermolisi bollosa ereditaria (EB) è un gruppo di malattie caratterizzate da una fragilità patologica della pelle e delle membrane mucose, accompagnata da vesciche ed erosioni. Ad oggi, si sa che oltre mille mutazioni in 20 geni diversi sono associate all’EB [1]. Si tratta principalmente di geni che codificano per proteine strutturali nell’epidermide o nella giunzione dermoepidermica. A seconda della profondità del livello di formazione della bolla morfologica, si distinguono principalmente i seguenti 4 tipi di EB [2]:
- EB simplex (EBS soprabasale e basale)
- EB giunzionale (JEB)
- EB distrofica (DEB)
- Sindrome di Kindler
Si pensa che la DEB sia causata da una mutazione in COL7A1. Quest’ultimo codifica un componente importante delle fibrille di ancoraggio, il collagene VII [1]. In base alla modalità di ereditarietà, la DEB si divide in dominante (DDEB) e recessiva (RDEB). La RDEB è caratterizzata da fragilità epidermica, vesciche indotte dal trauma e ferite a lungo termine difficili da guarire. Nelle forme generalizzate e gravi di RDEB, i carcinomi a cellule squamose (SCC) si verificano con una frequenza sproporzionata, a causa del trauma infiammatorio cronico ricorrente del tessuto e della rigenerazione/iperproliferazione reattiva permanente.
La RDEB è associata alla manifestazione precoce di SCC
Il rischio di una riduzione dell’aspettativa di vita a causa di metastasi legate all’SCC è superiore all’87% nei pazienti con RDEB, ha spiegato la Prof.ssa Dr. Iris Gratz, Bioscienze e Biologia Medica, Università Paris Lodron, Salisburgo (A) [2]. Il rischio aumenta in modo correlato all’età e a seconda del decorso della malattia, ma è già molto più alto nei soggetti di età inferiore ai 40 anni rispetto alla popolazione generale (riquadro). La fibrosi che si sviluppa rapidamente nella pelle RDEB contribuisce sia alle ferite croniche che al carcinoma a cellule squamose, la causa più comune di morte in questo gruppo di pazienti [3]. Come in altre malattie fibrotiche, alcune vie di segnalazione molecolare sono disturbate nella RDEB [3]. I ricercatori guidati dal Prof. Gratz stanno studiando il ruolo delle cellule T cutanee utilizzando colture cutanee organotipiche in 3D, modelli murini per l’infiammazione cutanea mediata dalle cellule T e modelli murini di xenotrapianto. L’obiettivo iniziale è quello di scoprire i fattori sconosciuti e sottovalutati che contribuiscono alla cronicizzazione della ferita, alla trasformazione maligna e alla progressione del tumore, per poter sperare di utilizzare queste conoscenze in seguito per la diagnosi e la terapia. Recentemente, i ricercatori hanno scoperto il comportamento di ricircolo delle cellule T di memoria residenti nella pelle umana [4], hanno analizzato funzionalmente e trascrizionalmente le cellule T CD4+ umane circolanti in vivo [5] e hanno sviluppato un nuovo modello di topo umanizzato sulla pelle per studiare la migrazione delle cellule T e l’attivazione delle TRM della pelle umana in vivo [6].
| Spinaliomi associati a RDEB: aumento del rischio correlato all’età Il carcinoma a cellule squamose (SCC) associato a RDEB è più aggressivo e caratterizzato da una morbilità e mortalità più elevate rispetto al SCC nella popolazione generale. L’SCC è la principale causa di morte nei pazienti con RDEB generalizzata grave. Il rischio cumulativo per questi pazienti di sviluppare almeno uno spinalioma è già del 67,8% all’età di 35 anni. All’età di 55 anni, il rischio aumenta al 90,1% (National EB Registry, USA). In genere, gli SCC si sviluppano in aree di ferite croniche e cicatrici, soprattutto nelle estremità. |
Cellule TRM cutanee e circolanti nel sangue in primo piano
In sintesi, al momento si può affermare che la RDEB è un’entità patologica infiammatoria che è associata a un rischio massicciamente aumentato di carcinoma a cellule squamose (SCC) [1]. Studi empirici hanno dimostrato che le cellule T cutanee producono quantità maggiori di interleuchina (IL)17 e IL22. È stato anche scoperto che le cellule T di memoria residenti nel tessuto cutaneo ( cellule TRM) possono lasciare la pelle e circolare nel flusso sanguigno [1]. E la SCC è risultata associata a una frazione significativamente maggiore di TRM circolanti che producono IL17A, mentre ciò non è avvenuto per altre citochine come IL13, GM-CSF o IFN-gamma. Inoltre, è stato osservato che i fibroblasti associati al tumore hanno un trascrittoma regolato dai Th17. Sulla base di questi risultati, attualmente si presume che le IL17 e le IL22 derivate dalle cellule T possano guidare la crescita tumorale sia direttamente che indirettamente attraverso i fibroblasti (ad esempio, innescando processi pro-infiammatori) [1]. Attualmente sono in corso diversi studi per determinare se questi percorsi possono essere bloccati utilizzando modelli di pelle 3D, colture di SCC e modelli di xenotrapianto di SCC. Tra l’altro, un’analisi di una singola cellula del tessuto RDEB ha dimostrato che c’è una maggiore espressione di IL17A nel tessuto RDEB affetto da SCC rispetto ai campioni di pelle RDEB privi di tumore [1].
Congresso: Assemblea annuale ADF
Letteratura:
- Schweiger-Briel A, et al: Epidermolisi bollosa – Panoramica e rete svizzera. Paediatrica 2018; 29(3): 36-34.
- “Infiammazione cutanea e cancro – Possiamo imparare dalle malattie genetiche rare?”, Dr. Iris Gratz, Riunione annuale ADF, Innsbruck, 24.02.2023.
- Tartaglia G, et al: Guarigione alterata delle ferite, fibrosi e cancro: il paradigma dell’Epidermolisi Bullosa Distrofica Recessiva. Int J Mol Sci 2021; 22(10): 5104.
- Klicznik MM, et al: Le cellule T di memoria residenti cutanee CD4+CD103+ umane si trovano nella circolazione di individui sani. Sci Immunol 2019; 4(37).
- Höllbacher B, et al.: Il profilo trascrittomico delle sottopopolazioni di cellule T effettrici e regolatorie umane identifica le caratteristiche predittive della popolazione. Immunohorizons 2020; 4(10): 585-596.
- Klicznik MM, et al: Un nuovo modello murino umanizzato per studiare la funzione delle cellule T di memoria cutanee umane in vivo nella pelle umana. Sci Rep 2020; 10(1): 11164.
- Condorelli AG, et al: Carcinoma a cellule squamose associato all’epidermolisi bollosa: dalla patogenesi alle prospettive terapeutiche. Int J Mol Sci 2019; 20(22): 5707. www.mdpi.com/1422-0067/20/22/5707,(ultimo accesso 23 maggio 2023).
- Montaudié H, et al: Epidermolisi bollosa ereditaria e carcinoma a cellule squamose: una revisione sistematica di 117 casi. Orphanet. J Rare Dis 2016; 11: 11.
- Fine JD, et al: Epidermolisi bollosa e rischio di tumori pericolosi per la vita: l’esperienza del Registro Nazionale EB, 1986-2006. JAAD 2009; 60: 203-211.
