I recettori del fattore di crescita epidermico si trovano nella pelle e nelle ghiandole sebacee, la tirosin-chinasi (TK) nella cheratinizzazione della pelle, nelle membrane mucose e nei capelli, e sono quindi anche bersagli dei farmaci oncologici inibitori di EGFR e TK (TKI). La maggior parte dei pazienti in terapia con TKI soffre quindi di effetti collaterali sulla pelle e sui capelli; i cambiamenti possono essere così drastici da portare all’interruzione o alla sospensione della preziosa terapia. Una migliore conoscenza di questi farmaci, la formazione dei professionisti in oncologia e dermatologia, con la profilassi e la formazione dei pazienti potrebbero contrastare questo fenomeno e migliorare l’accettazione e il successo terapeutico.
L’avvento di nuovi farmaci oncologici che bloccano in modo specifico marcatori, recettori e segnali è avvenuto da tempo. Dagli anni ’90 circa, si sa che le tirosin-chinasi (TK) disregolate svolgono spesso un ruolo chiave nello sviluppo delle malattie tumorali. Gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) svolgono quindi un ruolo sempre più importante nella terapia del tumore. La sostituzione o l’integrazione di agenti chemioterapici tossici con queste nuove sostanze ha un grande successo, ma, per quanto riguarda la pelle, ha anche molti effetti collaterali. I recettori del fattore di crescita epidermico si trovano nella pelle e nelle ghiandole sebacee, la tirosin-chinasi nella cheratinizzazione della pelle, nelle cellule pigmentanti, nelle membrane mucose e nei capelli; sono quindi anche bersagli degli oncologici inibitori di EGFR e TK.
I TKI sono un gruppo molto eterogeneo e alcuni mostrano anche l’inibizione di diverse TK, i cosiddetti “inibitori multipli della tirosin-chinasi”. Ogni TKI ha un proprio spettro di effetti collaterali. Aree di applicazione o avere un’approvazione
- Sunitinib per il carcinoma a cellule renali e il GIST
- Sorafenib per il carcinoma a cellule renali ed epatocellulare
- Imatinib per la leucemia mieloide cronica, i tumori stromali gastrointestinali (GIST), la leucemia linfoblastica acuta BCR-ABL-positiva, ecc.
- Lapatinib per il tumore al seno HER2-positivo
- Erlotinib per il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il carcinoma pancreatico
- Gefitinib per il carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni EGFR attivanti
- Pazopanib per il carcinoma a cellule renali e i sarcomi
- Nilotinib, dasitinib (e BCR-SBL pos. ALL), bosutinib, ponatinib per la leucemia mieloide cronica
- Gefitinib e critozinib per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (gefitinib: con mutazioni EGFR attivanti, critozinib: TU positivo ad ALK).
Di seguito, sono elencati i preparati che presentano con particolare frequenza effetti collaterali sulla pelle.
Sunitinib (Sutent®): L’effetto più comune sulla pelle è lo sviluppo della reazione della mano e del piede (Fig. 1), che si verifica già dopo 5-42 giorni e in quasi il 50% delle persone trattate (Tab. 1).
La mucosite è il secondo effetto collaterale più comune e spesso si verifica un gonfiore del viso dalla 1ª alla 18ª settimana. Soprattutto con sunitinib, si osserva un colore giallastro e disturbi nella pigmentazione dei capelli. In questo caso, si verificano i cosiddetti capelli tigrati, perché durante i cicli di terapia i capelli si depigmentano e producono nuovamente il colore normale durante le pause della terapia, il che porta a un caratteristico disegno a strisce. Emorragie da schegge e distrofia delle unghie (Fig. 2), eczema papulare sul tronco e perdita di capelli si riscontrano in circa il 10% dei pazienti. I fenomeni sono la perdita delle lentiggini e delle cheratosi seborroiche, che esprimono fortemente anche la TK.
Sorafenib (Nexavar®): Anche in questo caso, i calli dolorosi e infiammatori sono il disturbo più comune nella metà dei pazienti. Un terzo sperimenta un effluvio diffuso, che può durare fino alla 16ª settimana, e un quarto sperimenta un’eruzione cutanea sul corpo (Fig. 3) o una sinusite orale (Tab. 2) . La xerosi della pelle e l’eczema sembrano verificarsi più frequentemente rispetto a sunitinib.
Imatinib (Glivec®): L’effetto collaterale più frequente sulla pelle è l’insorgenza relativamente precoce dell’edema orbitale, che spesso dura per tutta la durata della terapia (Fig. 4). Già dopo cinque-sei settimane iniziano, a volte in modo violento, l’eritema e la desquamazione, un quadro che ricorda un’allergia da contatto. Fortunatamente, l’edema è solo debolmente presente in seguito, ma comporta un cambiamento nell’aspetto che è difficile da accettare per le persone colpite. Gli steroidi a debolezza locale e gli impacchi rinfrescanti con Aqua d’Alibour possono aiutare terapeuticamente nella fase acuta. Molto frequente (circa il 65%) è anche l’eczema xerotico talvolta generalizzato (tab. 3, fig. 5), che spesso richiede un trattamento dermatologico. Anche il prurito è un effetto collaterale frequentemente osservato durante la terapia con imatinib. La rarità è un’eruzione cutanea chiamata pityriasis rosea.
I cambiamenti e la loro terapia in dettaglio
Cheratosi palmoplantare: la reazione delle mani e dei piedi è molto comune con i TKI, in particolare con sorafenib e sunitinib, ed è uno dei problemi principali della pelle. In primo luogo, è stata fatta un’analogia con la sindrome di eritrodisestesia palmoplantare indotta dalla chemioterapia; tuttavia, si tratta in realtà di una nuova entità associata a callositas nei siti di pressione, dolorosità ed eritema delle palme e delle piante. Il danno tossico alla pelle che si verifica con gli agenti chemioterapici – necrosi monocellulare nell’epidermide – risponde agli antiossidanti. Al contrario, le reazioni della mano e del piede sotto TKI sono infiammatorie e rappresentano un tentativo esuberante della pelle di ripararsi.
Il trattamento consiste nel minimizzare l’ipercheratosi e nel mantenere la pelle morbida. Questo si ottiene con l’uso di unguenti topici con un contenuto di salicil o urea del ≥5%, anche a livello profilattico. Le pomate steroidee di maggiore potenza, come il mometasone o il clobetasolo diproprionato, che possono essere applicate quotidianamente sul palmo della mano, sono efficaci contro l’infiammazione.
Eczema: i pazienti in terapia con TKI e inibizione dell’EGFR sperimentano un cambiamento fondamentale nella loro condizione cutanea verso la xerosi e la predisposizione all’eczema. Non di rado, e soprattutto con l’imatinib, si sviluppa un eczema erosivo, che a volte può diventare generalizzato. Si raccomanda pertanto un’idratazione regolare della pelle con unguenti liporestitutivi fin dall’inizio della terapia. Nei casi di xerosi e di pelle eczematosa, il contenuto lipidico del trattamento topico deve essere aumentato, se necessario con l’aggiunta di antisettici come il triclosan dallo 0,5% al 2% e/o di acido lattico, urea o glicerina che promuovono la barriera. Nella fase acuta è necessario un trattamento con pomate steroidee 1× al giorno, poi due volte alla settimana a intervalli.
Follicolite: molto note sono le gravi alterazioni follicolitiche sul viso e sul tronco con gli inibitori dell’EGFR. Sebbene siano molto più rari, si osservano regolarmente anche nei pazienti trattati con TKI. Oltre ad evitare l’esposizione al calore e ai raggi UV, il trattamento con steroidi topici di livello medio-alto è una buona opzione. Questo nonostante il fatto che i cambiamenti possano essere molto simili all’acne, e gli steroidi sul viso di solito devono essere usati solo con molta cautela. È possibile un trattamento aggiuntivo con pimecrolimus in crema base, che risparmia gli steroidi, mentre il trattamento interno con tetracicline, come la minociclina 2 × 50 mg/d, è probabilmente efficace grazie alle proprietà antinfiammatorie di questi farmaci.
Capelli: l’ effluvio diffuso si osserva soprattutto con sorafenib. In teoria, sarebbe utile evitare il calore e il sole, perché con l’aumento della circolazione nel cuoio capelluto, i TKI possono riconoscere le radici dei capelli come un bersaglio (sbagliato). A quanto pare, però, la perdita di capelli è di durata limitata. Non esiste ancora una terapia basata sull’evidenza.
Altri effetti collaterali: Nel complesso, i disturbi delle unghie, delle mucose e della pigmentazione della pelle sono comuni. Sebbene sia difficile prevenire la comparsa di un colorito giallastro sotto sunitinib o la depigmentazione della pelle più scura, è utile tagliare le unghie e prevenire i traumi. Gli steroidi topici in forma liquida possono essere utilizzati contro la distrofia ungueale, anch’essa conseguenza dell’aumento del segnale rilevato dai TKI e dell’infiammazione associata. Per le membrane mucose, misure di accompagnamento come il risciacquo con antisettici come la clorexidina sono un aiuto contro le superinfezioni, e l’applicazione di una pomata al tacrolimus potrebbe essere una terapia efficace. Per la maggior parte delle terapie proposte, esiste un’ampia esperienza, ma non ci sono studi per i quali è urgente recuperare il ritardo.
Profilassi
La profilassi comprende la protezione UV per una maggiore sensibilità della pelle ai raggi solari. La protezione meccanica delle mani e dei piedi contro le lesioni e il conseguente disturbo della guarigione delle ferite e il rischio di infezione fa parte di questo, così come l’uso di scarpe morbide e la cura regolare delle mani e dei piedi con creme contenenti urea per prevenire la formazione di calli dolorosi. Le attività ad alta intensità di attrito sul lavoro, in casa e in giardino devono essere ridotte al minimo durante i cicli di terapia e si devono indossare guanti. Come per la prevenzione del piede diabetico, occorre evitare i punti di pressione nelle scarpe. Ma anche il resto del tegumento ha bisogno di una regolare rilubrificazione, poiché la pelle diventa sempre più xerotica, spesso in modo irreversibile, con il proseguimento della terapia con TKI. Le unghie devono essere tagliate corte.
Conclusione
La maggior parte dei pazienti in terapia con TKI soffre di effetti collaterali sulla pelle e sui capelli; i cambiamenti possono essere così drastici da portare all’interruzione o alla sospensione della preziosa terapia. Una migliore conoscenza di questi nuovi farmaci, la formazione dei professionisti dell’oncologia e dei dermatologi potrebbero contrastare questo fenomeno. In questo caso, la profilassi e l’informazione del paziente giocano un ruolo decisivo; ciò favorisce contemporaneamente l’accettazione della terapia e il successo della terapia oncologica.
Bibliografia con l’autore
Mark David Anliker, MD
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(1): 16-20
