Dalla carenza di ferro alla diagnosi

L’emoglobinuria parossistica notturna (PNH) è una rara malattia acquisita caratterizzata da emolisi intravascolare ed emoglobinuria. A causa di una perdita prolungata di emoglobina attraverso le urine, la PNH può portare a una carenza di ferro e aumentare il sospetto di anemia. Tuttavia, la PNH è una malattia estremamente eterogenea con manifestazioni diverse e spesso si sovrappone ad altre malattie del midollo osseo.

La PNH è una malattia molto rara, con un’incidenza di circa 1,3/1.000.000 e una prevalenza di circa 16 per milione di abitanti. I sintomi sono stati descritti per la prima volta come emoglobinuria parossistica nel 1882 dal Dr. Strübing del policlinico medico di Greifswald. Marchiafava e Micheli introdussero il termine sindrome di Marchiafava-Micheli, che ancora oggi viene utilizzato come sinonimo della malattia. Il nome PNH è stato coniato dalle tre caratteristiche di questa malattia: Parossistica= si manifesta in episodi; Notturna= si manifesta di notte; Emoglobinuria= emoglobina nelle urine. Oggi sappiamo che l’emolisi può verificarsi anche senza sintomi ed è costante nel corso della giornata. Inoltre, solo un paziente su quattro presenta emoglobina nelle urine.

Può essere diviso in tre forme

La PNH può essere suddivisa in tre forme in base all’entità dell’emolisi, ai risultati del midollo osseo e alla citometria a flusso. Nella PNH classica, il paziente presenta un’emolisi molto marcata, ma nessun’altra malattia del midollo osseo. Inoltre, questi pazienti hanno un clone PNH di grandi dimensioni >50%. Oltre alla PNH classica, la malattia può presentarsi anche nel contesto di altre malattie del midollo osseo, classicamente nell’anemia aplastica . Questi pazienti di solito non sono sintomatici e presentano solo una lieve emolisi e un piccolo clone PNH variabile <10%. La PNH subclinica si verifica spesso nelle malattie del midollo osseo, come l’anemia aplastica o la sindrome mielodisplastica. Di solito, in questi casi viene rilevato solo un clone PNH molto piccolo <1%, senza alcun segno di emolisi (Tab. 1) [2]. Inoltre, la PNH può sovrapporsi ad altre malattie in qualsiasi momento. È possibile una transizione verso l’anemia aplastica (AA), nonché verso la leucemia mieloide acuta (AML) e la sindrome mielodisplastica (MDS).

Inizia sempre con PIGA

La PNH è dovuta a una mutazione x-linked del gene per il fosfatidil inositolo glicano A (PIGA). Questo enzima è coinvolto nella biosintesi della cosiddetta ancora GPI. L’ancora GPI fissa alcune proteine alla superficie della membrana cellulare. Queste proteine legate includono in particolare il Fattore di Accelerazione del Decadimento del Complemento (CD55) e l’Inibitore di Membrana della Lisi Reattiva (CD59). Questi due componenti servono a difendere dall’attacco complementare alla membrana eritrocitaria. L’assenza parziale o completa dell’ancora GPI e la corrispondente omissione delle proteine di superficie che regolano il complemento significa che la membrana eritrocitaria è protetta in modo inadeguato. Il risultato è l’emolisi intravascolare. Tra l’altro, l’emolisi intravascolare porta alla formazione di emoglobina libera nel sangue, che lega l’ossido nitrico. Il risultato è una disfunzione endoteliale con conseguente contrazione della muscolatura liscia e attivazione e aggregazione delle piastrine, con conseguente aumento del rischio di tromboembolia.

Vale la pena ricordare che i pazienti con una mutazione PIGA di solito presentano anche altre mutazioni somatiche. In ematologia, si parla quindi di cambiamenti clonali o cloni. Questo è uno dei motivi dei diversi decorsi, e in alcuni casi si può sviluppare una malattia maligna.

Triassico classico

I pazienti con PNH presentano una triade classica composta da emolisi, tromboembolismo e possibile insufficienza del midollo osseo. Ciò significa che i diversi reclami possono verificarsi in momenti diversi. Questi includono disfagia (41%), ipertensione polmonare (47%), dispnea (66%), dolore addominale (59%), insufficienza renale (64%), disfunzione erettile (47%), emoglobinuria (26%) e trombosi (40%). Tuttavia, i sintomi principali includono l’anemia (88%) e la stanchezza pronunciata (97%). Oltre a questi sintomi, tuttavia, possono verificarsi anche presentazioni atipiche, come ha dimostrato un caso riportato dalla Svizzera. In questo caso particolare, la PNH è stata infine rilevata in un paziente con infarto del miocardio, indicando una trombosi arteriosa [3]. Un’altra pubblicazione del New England Journal riferisce di un giovane paziente con cefalea, dolore addominale, anemia e trombocitopenia, che ha avuto una trombosi venosa sinusale come complicanza della PNH [4]. Secondo la dottoressa Beatrice Drexler dell’Ospedale Universitario di Basilea, le trombosi  sono generalmente molto rilevanti nei pazienti con PNH perché influenzano la mortalità. In genere colpiscono non solo le vene profonde delle gambe, ma possono verificarsi in sedi piuttosto atipiche [1].

La citometria a flusso come gold standard

L’attuale gold standard per la conferma diagnostica è la citometria a flusso dal sangue periferico, che rileva la mancanza di espressione delle molecole ancorate al GPI sugli eritrociti e sui leucociti. In questo metodo, le cellule da esaminare scorrono una dopo l’altra attraverso una camera di misurazione sottile, la cosiddetta cella di flusso. Alcuni antigeni di superficie delle cellule sono etichettati con anticorpi monoclonali marcati in modo fluorescente, per poter misurare la fluorescenza di ogni particella eccitata dalla luce laser. Il criterio diagnostico minimo è una popolazione carente di GPI per almeno due diverse proteine ancorate a GPI su due linee cellulari diverse. Sono importanti anche il tipo e le dimensioni del clone PNH, che possono essere definiti nella citometria a flusso e forniscono informazioni sul rischio di trombosi. Le indicazioni per la citometria a flusso sono l’emolisi, la trombosi e l’insufficienza midollare (Fig. 1) [5,6].

Algoritmo terapeutico

Nei pazienti asintomatici con valori di laboratorio poco evidenti, di solito non è necessario alcun trattamento. Tuttavia, questi pazienti devono essere seguiti regolarmente con emocromo, parametri di emolisi e citometria a flusso. Per i pazienti che necessitano di un trattamento, l’attenzione si concentra sulla terapia sintomatica. La sostituzione dell’acido folico è obbligatoria, così come la somministrazione di vitamina B12 e ferro, a seconda dei valori di laboratorio. A seconda delle dimensioni del clone e secondo le necessità, si possono adottare ulteriori misure di supporto. Inoltre, l’inibizione della via terminale del complemento viene effettuata da un anticorpo monoclonale come eculizumab o ravalizumab. Un’infusione con questi inibitori della complianza deve essere somministrata ogni due o otto settimane. Questo può inibire l’emolisi intravascolare mediata dal complemento, ridurre la necessità di trasfusioni, migliorare la qualità di vita dei pazienti e ridurre anche il rischio di eventi tromboembolici, che sono la principale causa di morte nella PNH.

Messaggi da portare a casa

• La PNH è una malattia eterogenea con manifestazioni diverse.
• Spesso si sovrappone ad altri disturbi del midollo osseo (anemia aplastica e sindrome mielodisplastica).
• Il gold standard per la diagnosi è la citometria a flusso dal sangue periferico.
• La prognosi è migliorata in modo significativo con la somministrazione di inibitori del complemento.
• Tuttavia, la terapia è molto costosa.
• Sono in fase di sviluppo ulteriori terapie modificanti la malattia .

Letteratura:

1. Dr. med. Beatrice Drexler, Ospedale Universitario di Basilea, “Was wenn Eisen nicht wegen Eisen mangelt?”, conferenza Iron Academy, 17.06.2021.
2. Parker, et al: Diagnosi e gestione dell’emoglobinuria parossistica notturna . Sangue 2005, doi: 10.1182/blood-2005-04-1717.
3. Gerber, et al: Inibizione del complemento per trattare l’infarto miocardico? BMJ Case Rep. 2011, doi: 10.1136/bcr.01.2011.3701.
4. Sykes, et al: Caso 40-2017: Donna di 32 anni con cefalea, dolore addominale, anemia e trombocitopenia. N Engl J Med. 2017, doi: 10.1056/NEJMcpc1710566.
5. Röth, et al: Algoritmo clinico di screening e diagnosi per l’emoglobinuria notturna: consenso degli esperti. Eur J Haematol 2018, doi: 10.1111/ejh.13059.
6. Borowitz, et al: Cytometry B Clin Cytom 78:211-230. Drexler B Pipette – Swiss Laboratory Medicine 2010, n. 1/2 marzo 2021.

PRATICA GP 2021; 16(9): 20-22