Dati attuali e opinioni di esperti sull'obiettivo terapeutico della remissione

La gestione delle malattie reumatiche infiammatorie è migliorata notevolmente negli ultimi anni, grazie allo sviluppo di trattamenti mirati [1]. Ma quanto è realistico raggiungere la remissione oggi? Il seguente rapporto fornisce una sintesi dei dati attuali e delle valutazioni di vari esperti sull’obiettivo terapeutico della remissione nell’artrite reumatoide, nell’artrite psoriasica e nella spondiloartrite.

Le malattie reumatiche infiammatorie croniche, l’artrite reumatoide (RA), l’artrite psoriasica (PsA) e la spondiloartrite anchilosante (AS) sono dolorose e compromettono gravemente la qualità della vita delle persone colpite. Senza il giusto trattamento, le malattie possono causare danni permanenti alle articolazioni e portare alla disabilità [2-4]. A causa dei modelli di malattia eterogenei, la gestione di RA, PsA e AS è complessa e spesso richiede diversi approcci terapeutici [4-6]. Oltre agli inibitori del fattore di necrosi tumorale
(TNFi), l’inibitore selettivo della Janus chinasi (JAKi) upadacitinib (UPA) può essere utilizzato anche in Svizzera in tutte e tre le indicazioni [7, 8]. L’obiettivo finale della terapia è raggiungere la remissione – uno stato in cui la malattia è completamente inattiva o talmente inattiva che il paziente non la nota più [5, 6, 9].

Più di un paziente RA su quattro con UPA in remissione [10]

Nella RA, il raggiungimento della remissione negli studi clinici è spesso definito da un punteggio di attività della malattia a 28 articolazioni (DAS28) < 2,6 [11]. Una remissione DAS28-CRP < 2,6 è stata raggiunta nel 29% dei pazienti RA trattati con UPA (15 mg, 1 volta al giorno) e metotrexato (MTX) per 12 settimane nello studio randomizzato di fase III SELECT-COMPARE, che in precedenza avevano avuto una risposta inadeguata al MTX. Il tasso di remissione è stato del 18% con adalimumab (ADA) e MTX e del 6% con placebo (PBO) e MTX (entrambi P ≤ 0,001) [10]. Dopo 156 settimane, il 32% dei pazienti nel braccio UPA + MTX e il 22% dei pazienti nel braccio ADA + MTX erano in remissione (P < 0,001) [12].

Inoltre, con UPA come monoterapia, il 28% dei pazienti RA con risposta inadeguata a MTX ha raggiunto una remissione DAS28-CRP < 2,6 a 14 settimane nello studio randomizzato di fase III SELECT-MONOTHERAPY, rispetto all’8% dei pazienti in monoterapia con MTX (P ≤ 0,0001). [13]

La remissione nell’AR è ottenibile anche dopo il fallimento del TNFi [14]

Un’analisi post-hoc di sottogruppo di 568 pazienti TNFi-IR degli studi di Fase III SELECT-BEYOND, SELECT-CHOICE e SELECT-COMPARE [10, 15, 16], presentata all’American College of Rheumatology (ACR) Convergence, mostra che l’UPA può raggiungere la remissione anche nei pazienti con RA che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti al trattamento con un TNFi (TNFi-IR): Dopo 12 settimane, il 30,1%, il 30,4% e il 28,3% dei pazienti trattati con UPA (15 mg, 1 volta al giorno) nei tre studi avevano raggiunto la remissione del DAS28-CRP ( Figura 1 ). Dopo 24 settimane, la percentuale era del 34,9%, 46,8% e 32,1% dei pazienti, rispettivamente [14].

Figura 1: Tassi di remissione (DAS28-CRP < 2,6) nei pazienti RA che hanno ricevuto upadacitinib (15 mg, 1 volta al giorno) e che in precedenza avevano avuto una risposta inadeguata o erano intolleranti a un TNFi, in un’analisi di sottogruppo post hoc degli studi di fase III SELECT-BEYOND, SELECT-CHOICE e SELECT-COMPARE. Adattato da [14].

Profilo di sicurezza di UPA in RA [17]

L’analisi di sicurezza integrata di cinque studi SELECT, in cui 3834 pazienti con RA sono stati trattati con UPA per un totale di oltre 4.000 anni-paziente, ha mostrato un profilo di sicurezza comparabile tra UPA (15 mg, 1 volta al giorno) e ADA in termini di infezioni gravi, tumori maligni, eventi cardiovascolari gravi (MACE) e tromboembolismo venoso (VTE), ma ha rivelato un’aumentata incidenza di herpes zoster e di innalzamento dei livelli di creatina fosfochinasi con UPA. [17].

Migliori tassi di remissione nella PsA con UPA rispetto a PBO [18]

Negli studi clinici sulla PsA, i criteri di attività minima della malattia (MDA), che coprono l’intero spettro della malattia psoriasica, e il punteggio Disease Activity in Psoriatic Arthritis (DAPSA), che mappa solo il coinvolgimento articolare, sono utilizzati per valutare se un paziente è in remissione [19].

Nello studio randomizzato di fase III SELECT-PsA-1, condotto su 1705 pazienti affetti da PsA che avevano risposto in modo inadeguato o erano intolleranti ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) non biologici, il 37% dei pazienti in terapia con UPA (15 mg, 1 volta al giorno) ha soddisfatto 5 dei 7 criteri di MDA dopo 24 settimane, il che può essere interpretato come una remissione. Questo risultato è stato raggiunto dal 33% dei pazienti nel braccio ADA (40 mg, ogni 2 settimane) e dal 12% nel braccio PBO (Figura 2) [18]. La remissione del DAPSA (≤ 4 punti) a questo punto temporale è stata raggiunta dall’11% dei pazienti con UPA, dal 10% con ADA e dal 3% con PBO (P < 0,05 UPA vs PBO) [20].

Come mostra l’attuale analisi dello studio SELECT-PsA-1, dopo 2 anni il 42% dei pazienti in terapia con UPA e il 38% dei pazienti in terapia con ADA erano in remissione MDA (nessuna differenza significativa) [21].

La remissione è possibile per i pazienti con PsA dopo il fallimento dei biologici [20]

Che i pazienti affetti da PsA possano trarre beneficio dal trattamento con UPA anche dopo il fallimento dei biologici è dimostrato dai risultati dello studio randomizzato di fase III SELECT-PsA-2, condotto su 641 pazienti che avevano risposto in modo inadeguato o erano intolleranti ad almeno un DMARD biologico [22]. Sempre in questa popolazione di pazienti, il tasso di risposta MDA a 24 settimane è stato superiore di oltre il 22% con UPA rispetto al placebo (25% vs. 2%; P < 0,05) (Figura 2). In remissione DAPSA erano il 7% dei pazienti trattati con UPA e nessuno di quelli che ricevevano PBO (P < 0,05) [20]. Dopo 3 anni, il 31,1% dei pazienti trattati con UPA ha mostrato una remissione della MDA. [23].

Il profilo di sicurezza dell’UPA nella PsA era paragonabile a quello dell’ADA a 3 anni, secondo un’analisi integrata di entrambi gli studi SELECT-PsA-1 e -2, ad eccezione della più frequente comparsa di herpes zoster e di infezioni opportunistiche con l’UPA. I tassi di neoplasie, MACE, TEV e decessi erano comparabili con UPA e ADA [24].

Figura 2: Tassi di remissione MDA e DAPSA a 24 settimane nei pazienti con PsA che hanno ricevuto placebo, upadacitinib o adalimumab negli studi randomizzati di fase III SELECT-PsA-1 e SELECT-PsA-2. Analisi post hoc con 1386 pazienti. * Valore P nominale < 0,05 (UPA vs PBO) SELECT-PsA-1: pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata o intolleranti ad almeno 1 DMARD non biologico; SELECT-PsA-2: pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata o intolleranti ad almeno 1 DMARD biologico. MDA: attività minima della malattia, 5 dei 7 criteri soddisfatti; DAPSA-REM: ≤ 4 punti secondo la Disease Activity in Psoriatic Arthritis; ADA EOW: Adalimumab (40 mg, bisettimanale) PBO: Placebo; UPA: Upadacitinib QD (15 mg, 1 volta al giorno). Adattato da [20].

L’UPA nella SA raggiunge tassi di remissione significativamente più elevati rispetto al placebo [25, 26].

Nella SA, il raggiungimento di un punteggio di attività della malattia della spondilite anchilosante (ASDAS) < 1,3 è considerato una remissione negli studi clinici. L’ASDAS prende in considerazione il dolore alla schiena, il dolore e il gonfiore alle articolazioni periferiche, la rigidità mattutina e il livello di proteina C-reattiva (CRP) [27].

Al termine della fase in doppio cieco di 14 settimane dello studio randomizzato di fase IIb/III SELECT-AXIS 1, condotto su 187 pazienti affetti da AS che in precedenza avevano risposto in modo inadeguato ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), il 16% dei pazienti che assumevano l’UPA (15 mg, 1 volta al giorno) era in remissione ASDAS < 1,3. Questo non è stato raggiunto in nessun paziente che ha ricevuto PBO (P < 0,0001) [25]. Dopo 64 settimane, più di un paziente su tre nel braccio UPA aveva raggiunto la remissione [28].

Lo studio randomizzato di fase III SELECT-AXIS 2 ha incluso 420 pazienti con AS che avevano avuto una risposta inadeguata o erano intolleranti ai biologici. In questo caso, il tasso di remissione ASDAS < 1,3 dopo 14 settimane era del 13% nel braccio UPA e del 2% nel braccio PBO (P = 0,0001) [26]. Anche nei due studi sull’AS non sono stati registrati nuovi segnali di sicurezza per l’UPA [25, 26].

Conclusione

Come dimostrano i dati degli studi attuali, l’UPA può consentire a una percentuale significativa di pazienti nelle tre indicazioni RA, PsA e AS di raggiungere l’obiettivo terapeutico della remissione – anche se in precedenza hanno risposto in modo inadeguato a un farmaco biologico [10, 14, 18, 20, 25, 26]. Inoltre, il profilo di sicurezza dell’UPA è paragonabile a quello dell’ADA in termini di infezioni gravi, MACE, tumori maligni e VTE [17, 24-26]. Nel complesso, la JAKi mostra un profilo beneficio-rischio favorevole e, anche grazie alla sua somministrazione orale una volta al giorno, offre una preziosa aggiunta al repertorio terapeutico nelle malattie reumatiche infiammatorie croniche [7, 29].

Letteratura

1 Radu AF e altri. Gestione dell’artrite reumatoide: una panoramica. Cellule, 2021. 10(11).
2 Gudu T e altri. Qualità di vita nell’artrite psoriasica. Expert Rev Clin Immunol, 2018. 14(5): p. 405-417.
3 Lin Y-J et al. Aggiornamento sul meccanismo patologico, la diagnosi e le opzioni di trattamento dell’artrite reumatoide. Cellule, 2020. 9(4): p. 880.
4. van der Heijde D et al. Aggiornamento 2016 delle raccomandazioni di gestione ASAS-EULAR per la spondiloartrite assiale. Ann Rheum Dis, 2017. 76(6): p. 978-991.
5 Gossec L e altri. Raccomandazioni EULAR per la gestione dell’artrite psoriasica con terapie farmacologiche: aggiornamento 2019. Ann Rheum Dis, 2020. 79(6): p. 700-712.
6 Smolen JS e altri. Raccomandazioni EULAR per la gestione dell’artrite reumatoide con farmaci antireumatici sintetici e biologici modificanti la malattia: aggiornamento 2019. Ann Rheum Dis, 2020. 79(6): p. 685-699.
7. riassunto delle caratteristiche del prodotto di RINVOQ (upadacitinib) in corso di validità su www.swissmedicinfo.ch.
8. riassunto attuale delle caratteristiche del prodotto per HUMIRA (adalimumab) su www.swissmedicinfo.ch.
9 Smolen JS e altri. Trattare la spondiloartrite, compresa la spondilite anchilosante e l’artrite psoriasica, in modo mirato: raccomandazioni di una task force internazionale. Ann Rheum Dis, 2014. 73(1): p. 6-16.
10 Fleischmann R e altri. Upadacitinib rispetto a placebo o adalimumab nei pazienti con artrite reumatoide e risposta inadeguata al metotrexato: risultati di uno studio di fase III, in doppio cieco, randomizzato e controllato. Arthritis Rheumatol, 2019. 71(11): p. 1788-1800
11 Smolen JS e altri. Artrite reumatoide. Nat Rev Dis Primers, 2018. 4: p. 18001.
12 Fleischmann R e altri. Sicurezza ed efficacia a lungo termine di upadacitinib o adalimumab nei pazienti con artrite reumatoide: risultati a 3 anni dello studio SELECT-COMPARE. RMD Open, 2022. 8(1):e002012.
13 Smolen JS e altri. Upadacitinib come monoterapia nei pazienti con artrite reumatoide attiva e risposta inadeguata al metotrexato (SELECT-MONOTHERAPY): uno studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. Lancet, 2019. 393(10188): p. 2303-2311.
14 Fleischmann RM et al, EFFICACIA E SICUREZZA DI UPADACITINIB NEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE CON TNFi-IR, DA TRE SPERIMENTI CLINICI DI FASE 3. Poster 0282 presentato all’ACR 2022, 10-14 novembre 2022.
15 Genovese MC e altri. Sicurezza ed efficacia di upadacitinib nei pazienti con artrite reumatoide attiva refrattaria ai farmaci biologici antireumatici modificanti la malattia (SELECT-BEYOND): studio di fase 3 randomizzato, controllato e in doppio cieco. Lancet, 2018. 391(10139): p. 2513-2524.
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27 Sieper J. Come definire la remissione nella spondilite anchilosante? Annali delle Malattie Reumatiche, 2012. 71(Suppl 2): p. i93-i95.
28 Deodhar A et al. Upadacitinib nella Spondilite Anchilosante Attiva: Risultati a 1 anno dallo Studio SELECT-AXIS 1 in doppio cieco, controllato con placebo ed estensione in aperto. Arthritis Rheumatol, 2021. 1 luglio. doi: 10.1002/art.4191.
29 Conaghan PG e altri. Upadacitinib nell’artrite reumatoide: una valutazione del rischio di beneficio in un programma di fase III. Drug Saf, 2021.