Di inibitori PARP, nuovi principi attivi e sessualità

Il trattamento del carcinoma ovarico è in costante cambiamento, con lo sviluppo continuo di nuovi farmaci come gli inibitori di PARP. Con l’aumento dell’esperienza nell’uso di queste sostanze, sorgono domande di grande attualità, come quelle relative alle possibili terapie di combinazione e di follow-up. Sono in corso anche molte ricerche sul metodo chirurgico ottimale per i tumori ovarici, sulle indicazioni e sugli effetti.

I dati iniziali a lungo termine sulla terapia con inibitori PARP presentati al Congresso ESMO 2020 dipingono un quadro molto promettente. Pertanto, nel carcinoma ovarico sensibile al platino, dopo 2 anni di terapia di mantenimento con olaparib in prima linea, la sopravvivenza mediana libera da progressione rimane elevata anche dopo 5 anni. Nei dati più recenti dello studio SOLO1, questo periodo è stato di 56 mesi per le pazienti con mutazioni BRCA che hanno ricevuto il trattamento con PARPi, rispetto ai miseri 13,9 mesi del gruppo placebo [1]. Sebbene l’analisi degli effetti collaterali abbia mostrato un aumento dell’anemia e della nausea, il timore iniziale che potessero verificarsi sindromi mielodisplastiche o leucemia mieloide acuta non si è concretizzato. Con l’aggiustamento del dosaggio, le reazioni avverse al farmaco sono state nel complesso ben gestibili. I primi dati a lungo termine suggeriscono quindi una terapia di mantenimento con un inibitore PARP per le pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado e mutazione BRCA ½ nel trattamento di prima linea.

Negli studi che includevano anche pazienti senza mutazione BRCA, è stato dimostrato un vantaggio di sopravvivenza – anche se minore – con la terapia PARPi[2–4]. In questo caso, la carenza di ricombinazione omologa (HRD) sembra essere Lo stato di HRD sembra essere un fattore decisivo per il successo del trattamento [3], ma anche senza stato HRD positivo, la terapia di mantenimento con niraparib ha mostrato una PFS più lunga [4].

Il prezzo del successo

Il successo strepitoso degli inibitori PARP nel trattamento del carcinoma ovarico primario sensibile al platino è in qualche modo oscurato dall’effetto dannoso delle linee di terapia successive. Per esempio, è stato dimostrato che l’uso di PARPi altera la sensibilità al platino e riduce la risposta alla chemioterapia ripetuta a base di platino [5,6]. Con una sopravvivenza globale dimostrata migliore, questo non dovrebbe portare a una riduzione dell’uso degli inibitori PARP, ma solleva la questione della terapia di follow-up ottimale.

Anche se c’è sicuramente ancora molta necessità di ricerca in questo campo, il nuovo agente mirvetuximab soravtansine (MIRV) potrebbe essere un approccio promettente [7]. Questo coniugato anticorpo-farmaco (ADC) è composto da un anticorpo che lega il recettore α del folato (FRα) e dal maytansinoide DM4, una sostanza che agisce sulla tubulina. FRα è espresso da molte cellule tumorali, tra cui il carcinoma ovarico, il carcinoma endometriale e il NSCLC. Uno studio di fase II a braccio singolo ha dimostrato l’efficacia di MIRV in combinazione con carboplatino e bevacizumab nelle recidive di carcinoma ovarico FRα positive, sensibili al platino [7]. Per testare ulteriormente l’uso della nuova sostanza, sono attualmente in corso i 2 studi clinici MIRASOL e MIROVA.

E cosa fare nel cancro ovarico resistente al platino?

Poiché gli inibitori PARP da soli non sono adatti alla terapia di mantenimento nella resistenza al platino, la ricerca di alternative per i pazienti affetti è in pieno svolgimento. Al congresso ESMO di quest’anno, sono stati presentati i risultati di uno studio di fase II che studia la combinazione di olaparib e doxorubicina liposomiale pegilata nel carcinoma ovarico resistente al platino [8]. Il noto potenziamento degli effetti collaterali è stato osservato anche in questo studio. Tuttavia, dopo un adeguato aggiustamento della dose, sono stati mostrati tassi di remissione di circa il 30% e risultati relativi alla PFS e alla sopravvivenza globale, che invitano a studiare ulteriormente la combinazione di PARPi e chemioterapia.

Notizie dal lato chirurgico

I ricercatori non sono stati inattivi nemmeno nel 2020 per quanto riguarda le indicazioni e le conseguenze chirurgiche dei tumori ovarici. I nuovi dati supportano chiaramente la chirurgia citoriduttiva secondaria nelle pazienti con recidiva di cancro ovarico sensibile al platino [9]. Nello studio DESKTOP III, questa misura ha prolungato la PFS di 5,6 mesi e la sopravvivenza globale di ben 7,7 mesi rispetto alla sola chemioterapia. Tuttavia, questo impressionante miglioramento era limitato al sottogruppo che ha ottenuto l’asportazione completa del tumore. La PFS con resezione incompleta era paragonabile a quella con la sola chemioterapia, quindi l’asportazione incompleta del tumore non ha peggiorato la prognosi. La conclusione è che, in base a questi nuovi risultati, la chirurgia di recidiva dovrebbe essere proposta per il cancro ovarico sensibile al platino e con un punteggio AGO positivo.

Al congresso ESMO di quest’anno sono stati presentati anche dati sulla qualità della vita e sulla sessualità dopo diverse procedure chirurgiche, che sono molto importanti per i pazienti e per la loro formazione [10]. Sono stati esaminati gli interventi chirurgici per i tumori a cellule germinali e stromali dell’ovaio, che colpiscono prevalentemente le donne giovani. Nel complesso, la percentuale di pazienti sessualmente attivi era relativamente bassa, pari al 54%. È emerso che l’attività sessuale era significativamente più elevata dopo l’intervento di conservazione della fertilità, anche se non sono state registrate differenze nell’area della soddisfazione sessuale nel collettivo sessualmente attivo. Non è possibile distinguere, sulla base dei dati disponibili, se le donne che attribuiscono un valore più alto alla loro sessualità siano più propense a optare per un intervento chirurgico di conservazione della fertilità o se la procedura chirurgica influenzi l’attività sessuale. Tuttavia, questi risultati fanno luce su un aspetto spesso trascurato nella scelta della terapia.

Fonte: ESMO 2020 Virtual

Letteratura:

Banerjee S, et al: Olaparib di mantenimento per le pazienti (pts) con carcinoma ovarico (OC) avanzato di nuova diagnosi e mutazione BRCA (BRCAm): follow-up di 5 anni (y) (f/u) da SOLO1. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 551-589.
Mirza MR, et al: L’avanguardia della terapia del cancro ovarico: aggiornamento sugli inibitori PARP. Ann Oncol. 2020; 31(9): 1148-1159.
Ray-Coquard I, et al: Olaparib più bevacizumab come mantenimento di prima linea nel carcinoma ovarico. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2416-2428.
González-Martín A, et al: Niraparib nelle pazienti con cancro ovarico avanzato di nuova diagnosi. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391-2402.
Baert T, et al: Risposta attesa rispetto a quella osservata alla chemioterapia a base di platino dopo il trattamento con inibitore della polimerasi (ADP-ribosio) per il cancro ovarico recidivato. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 551-589.
Frenel J, et al: Efficacia della chemioterapia successiva per le pazienti con carcinoma ovarico epiteliale ricorrente (EOC) BRCA1/2 mutato, sensibile al platino, in progressione con olaparib rispetto al placebo: lo studio SOLO2/ENGOT Ov-21. Ann Oncol. 2020; 31(suppl_4): 551-589.
O’Malley DM, et al: Mirvetuximab soravtansine (MIRV), un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) mirato al recettore del folato alfa (FRα), in combinazione con carboplatino (CARBO) e bevacizumab (BEV): risultati finali di uno studio su pazienti (pts) con carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino. Annali di Oncologia 2020; 31(suppl_4): 551-589.
Perez-Fidalgo JA, et al: GEICO1601-ROLANDO: uno studio clinico multicentrico a braccio singolo di fase II per valutare la combinazione di olaparib e doxorubicina liposomiale pegilata per il cancro ovarico resistente al platino. Scienza futura OA. 2019; 5(2): FSO370-FSO.
Bois AD, et al: Studio randomizzato di fase III per valutare l’impatto della chirurgia citoriduttiva secondaria nel carcinoma ovarico ricorrente: analisi finale di AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20. Journal of Clinical Oncology 2020; 38(15_suppl): 6000.
Hasenburg A, et al.: L’effetto delle tecniche chirurgiche sulla sessualità e sulla qualità di vita globale (Qol) nelle donne con tumori ovarici a cellule germinali (OGCT) e stromali del cordone ombelicale (SCST): un’analisi del database AGO-CORSETT. Annali di Oncologia 2020; 31 (suppl_4): 551-589.